Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) – это В-клеточные опухоли из малых В-лимфоцитов. ХЛЛ и ЛМЛ биологически представляют собой одну нозологическую форму. Отличие между ними состоит в том, что при ХЛЛ в крови наблюдается значительный лимфоцитоз (≥5000 моноклональных В-лимфоцитов), тогда как при ЛМЛ выявляется поражение лимфатических узлов, селезенки, но содержание клональных В-клеток в крови ≤5 × 109/л, отсутствуют морфологические признаки поражения костного мозга.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

С91.1 – Хронический лимфоцитарный лейкоз

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 300 клиник из 4 стран

• 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

+7 938 489 4483 / +7 707 707 0716 / + 375 29 602 2356 / office@medelement.com

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ХЛЛ может классифицироваться по стадиям (см. раздел Стадирование), а также по группам риска (см. Определение групп риска) [12].

Стадирование

Стадию ХЛЛ устанавливают на основании физикального исследования и анализа крови по критериям J.L. Binet (табл. 1) [12]. Компьютерная томография (КТ), рентгеновское и ультразвуковое исследование (УЗИ) для установления стадии не требуется. Стадия констатируется на текущий момент, указывается в диагнозе и служит ориентиром при определении показаний к терапии.

Стадирование ЛМЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (см. раздел Дополнительная информация данных рекомендаций) [13].

Таблица 1. Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза по Binet

Стадия	Характеристика	Медиана выживаемости, мес.	Доля пациентов в дебюте, %
A	Гемоглобин >100 г/л, тромбоциты >100 × 10 9 /л, поражено	>120	60
B	Гемоглобин >100 г/л, тромбоциты >100 × 10 9 /л, поражено >3 лимфатических областей*	61	30
C	Гемоглобин или уровень тромбоцитов	32	10

*Лимфатические области: шейные лимфатические узлы, подмышечные лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), паховые лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), печень, селезенка.

1. наличие del(17p) и/или мутаций TP53,
2. мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IGHV),
3. уровень β2-микроглобулина,
4. стадию,
5. возраст пациентов.

Таблица 2. Международный прогностический индекс

Параметр	Отрицательное значение	Отношение рисков	Баллы
TP53 (17p)	Делеция/мутация	4,2	4
Статус IGHV	Без мутаций	2,6	2
Уровень β2-микроглобулина, мг/л	>3,5	2,0	2
Стадия	B/С по Binet или I–IV по Rai	1,6	1
Возраст	>65 лет	1,7	1
Возможные значения шкалы			0–10

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Молекулярный патогенез ХЛЛ – комплексный многоступенчатый процесс, который приводит к репликации клона В-лимфоцитов [1–3]. Почти во всех случаях хроническому лимфолейкозу предшествует моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ), который обнаруживается высокоточными методами иммунофенотипирования у 5–15 % лиц старше 40 лет, риск развития МВКЛ увеличивается с возрастом [4]. МВКЛ инициируется комплексом факторов, который включает мутации ряда генов, антигенную стимуляцию, сигналы от микроокружения, эпигенетические модификации и, наконец, цитогенетические нарушения. В результате появляется клон лимфоцитов с фенотипом клеток ХЛЛ. Учитывая многократно преобладающую частоту МВКЛ, к развитию ХЛЛ приводят дополнительные генетические нарушения в 1 из 100 случаев МВКЛ. Клетки ХЛЛ существенно влияют на микроокружение, инициируя появление особого микроокружения и даже специали­зированных клеток (nurse-like cells), которые определяют их клональную экспансию и дают возможность переживать генотоксические стрессы. Время и химиотерапия приводят к клональной эволюции с накоплением генетических нарушений, которые делают клетки ХЛЛ все более автономными, быстро делящимися и рефракторными к терапии.
Клетки ХЛЛ/ЛМЛ экспрессируют В-клеточные антигенные рецепторы с ограниченным репертуаром специфичности. Постоянная передача сигнала через эти рецепторы и характер этой передачи являются ключевым фактором, определяющим жизнеспособность клеток ХЛЛ и также характер развития этой опухоли. Предполагается, что сигнальный путь В-клеточного рецептора не зависит от антигенов, но осуществляется автономно, возможно при взаимодействии клеток ХЛЛ друг с другом [5,6].

Эпидемиология

Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ХЛЛ – самый частый вид лейкоза у взрослых. В европейских странах заболеваемость им составляет 5 случаев на 100 тыс. человек в год. Заболеваемость увеличивается с возрастом. У лиц старше 70 лет она составляет более 20 случаев на 100 тыс. человек в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах – 69 лет [7–10]. В Российской Федерации ХЛЛ выявляется реже: в 2017 г. заболеваемость составила 2,95 случая на 100 тыс. человек, медиана возраста на момент установления диагноза – 68 лет [11].

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Заболевание может протекать бессимптомно или проявляться лимфаденопатией, увеличением миндалин, спленомегалией, гепатомегалией и неспецифическими симптомами, обусловленными анемией (утомляемость, недомогание), иммуносупрессией (присоединением инфекционных осложнений), интоксикацией (В-симптомами – температурой тела >38°С более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночными профузными потами, похуданием на 10 % массы тела за последние 6 мес.).

Диагностика

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза/состояния
Для постановки диагноза ХЛЛ требуются общий анализ крови и иммунофенотипическое исследование с использованием многоцветной проточной цитометрии, которое предпочтительнее выполнять по крови.

• МВКЛ >5 000 в 1 мкл крови;
• фенотип СD19+, CD5+, CD23+, CD79b+dim, CD20+dim, CD22+dim, sIg dim, CD81dim, CD160dim;
• рестрикция легких цепей (каппа либо лямбда);
• >30 % лимфоцитов в костном мозге;
• диагноз ХЛЛ не устанавливается при наличии цитопении или связанных с заболеванием симптомов при количестве моноклональных В-лимфоцитов

Жалобы и анамнез

• Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ХЛЛ при каждом приеме у гематолога рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови для оценки состояния пациента, а также для выявления факторов, которые могут оказать влияние на выбор лечебной тактики пациента [12,16].

Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ или выявленным ХЛЛ/ЛМЛ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального терапевтического осмотра, терапевтической пальпации и терапевтической аускультации для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем [12,16].

Лабораторные диагностические исследования

Лабораторные исследования для оценки общего состояния пациента

• Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ или выявленным ХЛЛ/ЛМЛ при первичном или повторном приеме, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить развернутый клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов для верификации диагноза, уточнения активности заболевания, определения возможности проведения терапии и/или (в случае ранее проведенной терапии) – развития нежелательных явлений лечения [12,16].

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением противоопухолевой терапии для оценки общего состояния, определения необходимости проведения сопутствующей или сопроводительной терапии или редукции доз препаратов рекомендуется выполнение следующих лабораторных исследований:

Лабораторные исследования для верификации диагноза и оценки прогностических факторов

• При подозрении на ХЛЛ у пациентов с числом В-лимфоцитов ≥5000 в 1 мкл рекомендуется выполнить иммунофенотипирование лимфоцитов крови методом проточной цитофлуо­риметрии с целью верификации диагноза [17].

• При подозрении на ЛМЛ у пациентов без клинического лимфоцитоза в крови, а также у пациентов с подозрением на трансформацию рекомендуется выполнить биопсию лимфатического узла (очага поражения) и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфатического узла с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [12,16,18].

• Пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ для оценки объема поражения костного мозга и состояния остальных ростков кроветворения, исключения поражения костного мозга другими опухолями и инфекциями, а также для получения исходного образца костного мозга, необходимого для сравнения с образцом, полученным после проведения терапии рекомендуется: 1) получение цитологического препарата костного мозга путем пункции (стернальной пункции), цитологическое (миелограмма) и иммунофенотипическое (методом проточной цитофлуориметрии) исследование мазка костного мозга либо 2) получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов в следующих случаях [17]:

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед началом 1-й и всех последующих линий терапии рекомендуется проведение молекулярно-цитогенетического исследования с применением метода флуоресцентной гибридизации (FISH) на делецию 17p и определение мутаций гена TP53, а также (при наличии возможности) на +12; del(11q), del(13q), del(17p) для определения прогностической группы и выработки тактики лечения [14].

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на момент установления диагноза рекомендуется определение мутации генов IGHV для уточнения прогноза заболевания [14].

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ через 6 мес. после завершения лечения рекомендуется иммунофенотипирование биологического материала методом проточной цитофлуориметрии для выявления маркеров минимальной остаточной болезни (МОБ) при гемобластозах [19].

Другие обязательные лабораторные исследования

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением 1-й линии противоопухолевой терапии рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы резус (резус-фактора), определение фенотипа антигенов эритроцитов для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии [16].

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением терапии антителами к CD20 или ибрутинибом** с целью уточнения риска и в случае необходимости профилактики реактивации вирусного гепатита [20]рекомендуется выполнение развернутого вирусологического исследования для выявления маркеров вируса гепатита B, которое должно включать определение:

• Всем первичным пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением 1-й линии противоопухолевой терапии рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на наличие вируса иммунодефицита человека (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусам иммунодефицита человека ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 1 и Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии [16].

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на момент установления диагноза, после каждой иммуносупрессивной терапии и после каждой тяжелой бактериальной инфекции рекомендуется определение уровня иммуноглобулинов [12,16].

Инструментальные диагностические исследования

• Всем пациентам перед началом терапии ХЛЛ/ЛМЛ, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии (если имелось поражение лимфатических узлов области средостения и/или легочной ткани), а также при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение КТ грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) для уточнения наличия и распространенности лимфаденопатии или оценки противоопухолевого эффекта, если исследование выполнено в динамике [12,16].

• Пациентам перед началом терапии ХЛЛ/ЛМЛ, если выявлены противопоказания к КТ, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии (если имелось поражение лимфатических узлов области средостения и/или легочной ткани), а также при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется для уточнения наличия и распространенности лимфаденопатии выполнить следующие исследования [12,16]:

• Пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ либо с установленным диагнозом ХЛЛ/ЛМЛ, у которых имеются клинические признаки синдрома Рихтера или ходжкинской трансформации (прогрессирующий рост лимфатических узлов, потеря веса, персис­тирующая лихорадка без признаков инфекции, высокий уровень лактатдегидрогеназы, гиперкальциемия), рекомендуется выполнить позитронную эмиссионную томографию с применением туморотропных радиофармпрепаратов для исключения трансформации либо для выявления зон с вероятной трансформацией [21].

• Всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ перед началом терапии для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем и для определения необходимости их профилактики или лечения рекомендуется выполнить следующие исследования [16]:

Иные диагностические исследования

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевого лечения, перед началом терапии рекомендуется консультация соответствующего врача-специалиста (врача-кардиолога, врача-невролога, врача-оториноларинолога и др.) [16].

Лечение

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Показания к началу терапии В-клеточного ХЛЛ

• Всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется начало специфической терапии только при наличии показаний в соответствии с критериями IWCLL 2018 (см. приложение А3.2) [12,16].

Первая линия лечения ХЛЛ

Цели лечения в первую очередь определяются возрастом, а также числом и тяжестью сопутствующих заболеваний (табл. 3).

Таблица 3. Подразделение на группы пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом

Коморбидность, возраст	Нет значимой коморбидности	Значимая коморбидность	Старческий возраст, органные патологии
Цель терапии	Долгосрочная ремиссия, эрадикация МОБ	Контроль над болезнью, низкая токсичность	Паллиативная

Существует объективная шкала оценки числа и тяжести сопутствующих заболеваний (коморбидности) – CIRS (Cumulative Illness Rating Score) (см. приложение Г2). В реальной клинической практике оценка кумулятивного индекса коморбидности не требуется. В настоящее время понятие «значимая коморбидность» не может быть объективно и воспроизводимо определено. В связи с этим распределение пациентов на терапевтические группы проводится по решению врача.
Результаты крупных клинических исследований 2000-х гг. убедительно свидетельствуют о низкой эффективности иммунохимиотерапии у пациентов с делецией 17p. Однако это цитогенетическое нарушение выявляется до начала терапии 1-й линии только у 7 % пациентов. Число пациентов с клинической рефрактерностью (прогрессированием на фоне лечения или быстрым рецидивом) приблизительно в 2 раза больше. Эти наблюдения легли в основу понятия ХЛЛ высокого риска.

1. К 1-й группе относятся молодые пациенты (менее 65 лет) без делеции 17p и/или мутации TP53 с хорошим соматическим статусом без сопутствующих заболеваний. В этой группе необходимо стремиться к достижению полной ремиссии, по возможности с эрадикацией МОБ, поскольку только такая тактика может привести к реальному увеличению продолжительности жизни. Основа лечения пациентов этой группы – курсовая иммунохимиотерапия. В подгруппе пациентов без мутаций генов IGHV комбинация ибрутиниба** и ритуксимаба** оказалась значительно более эффективной и менее токсичной по сравнению с режимом FCR. У пациентов без мутаций генов IGHV может рассматриваться возможность терапии ибру­тинибом**.
2. Ко 2-й группе относятся пациенты преклонного возраста (старше 65 лет), а также молодые пациенты со множеством сопутствующих заболеваний. В этой группе нужно стремиться к достижению эффективного контроля над опухолью, избегая неоправданной токсичности. Аналоги пуринов в этой группе лучше не использовать или применять в редуцированном виде.
3. К 3-й группе относятся пациенты с делецией 17p и/или мутацией TP53 независимо от возраста и коморбидности. Терапией выбора у этих пациентов является применение ибрутиниба** в монорежиме. У молодых пациентов при возможности терапия ибрутинибом** должна служить подготовкой к трансплантации аллогенных стволовых клеток.

Первая линия лечения ХЛЛ/ЛМЛ у пациентов моложе 65 лет с хорошим соматическим статусом без выявленной делеции 17p или мутации TP53

• Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности (физически активным, без тяжелых сопутствующих заболеваний, с нормальной функцией почек) без делеции 17p или мутации TP53 в качестве 1-й линии лечения рекомендуется для достижения ремиссии проведение иммунохимиотерапии по схеме FCR: (Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1; #Флударабин** – 25 мг/м 2 в/в кап., дни 1–3; #Циклофосфамид** – 250 мг/м 2 в/в кап., дни 1–3). (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [23,24].

• Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65–70 лет без значимой коморбидности (физически активным, без тяжелых сопутствующих заболеваний, с нормальной функцией почек) без делеции 17p или мутации TP53, у которых не может быть проведен режим FCR (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3), в качестве 1-й линии рекомендуется проведение иммунохимиотерапии по схеме RB (ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1; #бендамустин** – 90 мг/м 2 в/в кап., дни 1, 2) для достижения ремиссии (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [25,26].

• Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65–70 лет без значимой коморбидности без мутаций генов IGHV при наличии возможности в качестве одной из опций 1-й линии терапии может быть рекомендована для достижения ремиссии терапия ибрутинибом** в монорежиме в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности или в комбинации с ритуксимабом** (ибрутиниб** – 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день, ежедневно; #ритуксимаб** – 50 мг/м 2 в/в кап., день 1 цикла 2; 375 мг/м 2 в/в кап., день 2 цикла 2; 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 3–7, лечение возобновляется на 29-й день, всего 7 циклов) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [27,28].

• Пациентам, получающим ритуксимаб** в 1-й линии лечения ХЛЛ/ЛМЛ, при сложности осуществления венозного доступа начиная со 2-й дозы может быть рекомендовано применение подкожной формы ритуксимаба** в фиксированной дозе 1600 мг (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [30].

Первая линия лечения ХЛЛ у пожилых пациентов и пациентов с коморбидностью без выявленной делеции 17p или мутации TP53

• Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ старше 65–70 лет и пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или угнетением почечной функции без делеции 17p или мутации TP53рекомендуется для достижения ремиссии проведение 1-й линии терапии по одной из следующих схем в зависимости от предпочтений и опыта медицинского центра и лечащего врача (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):

1. Хлорамбуцил** 0,5 мг/кг внутрь, дни 1, 15 + обинутузумаб** 1000 мг в/в, день 1 (100 мг в течение 4 часов), 2 (900 мг), 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2–6). Лечение возобновляется на 29-й день [31].
2. #Бендамустин** 90 мг/м 2 в/в кап., дни 1, 2 ± ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1. Лечение возобновляется на 29-й день [25,26,32].
3. Ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день, ежедневно ± ритуксимаб** 50 мг/м 2 в/в кап., день 1 цикла 2; 375 мг/м 2 в/в кап., день 2 цикла 2; 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 3–7, лечение возобновляется на 29-й день [33–35].
4. Режим FCR-Lite (ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1; флударабин** – 20 мг/м 2 внутрь, дни 1–3; циклофосфамид** – 150 мг/м 2 внутрь, дни 1–3. Лечение возобновляется на 29-й день) [36].
5. Хлорамбуцил** 10 мг/м 2 внутрь, дни 1–7 + ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1. Лечение возобновляется на 29-й день [37,38].
6. #Венетоклакс 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 мес + обинутузумаб** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6 [39].
7. Венетоклакс в режиме монотерапии 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), до прогрессирования или развития непереносимой токсичности – пациентам, которым лечение ибрутинибом** не может быть назначено [40].

• Пациентам старше 75–80 лет с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ и невысокой ожидаемой продолжительностью жизни, обусловленной возрастом, органной недостаточностью, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, рекомендованы наименее токсичные варианты терапии:

1. Монотерапия хлорамбуцилом** 0,07–0,20 мг/кг внутрь ежедневно в течение 2–4 нед. с последующим подбором дозы. [41].
2. Монотерапия моноклональными антителами к CD20 — ритуксимаб** или обинутузумаб** в соответствующей зарегистрированной инструкции дозировке [42].
3. Монотерапия ибрутинибом** в малых дозах, соответственно зарегистрированной инструкции [43].

Первая линия лечения ХЛЛ у пациентов с делецией 17p или мутацией TP53

• Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) для достижения ремиссии при наличии возможности рекомендована терапия ибрутинибом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. Ибрутиниб** может применяться как в монорежиме, так и в комбинации с иммунохимиопрепаратами (бендамустин**, ритуксимаб**) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [33,44].

• Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) при наличии возможности рекомендована терапия комбинацией венетоклакса 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 мес. и обинутузумаба** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6. фиксированной продолжительностью 12 мес. (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [39].

• Молодым пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ без значимой коморбидности из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) после терапии ибрутинибом** и при достижении объективного ответа в 1-й линии рекомендовано рассмотреть возможность проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [45,46].

• Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53), которым лечение ибрутинибом** не может быть назначено, при наличии возможности рекомендуется назначение венетоклакса в режиме монотерапии (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [47].

Выбор терапии ХЛЛ 2-й и последующих линий

• терапия 1-й линии;
• время наступления рецидива;
• клиническая картина рецидива.

• Пациентам с поздним рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ после иммунохимиотерапии (>24 мес. после последней терапии) при отсутствии делеции 17p и мутации TP53рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):

1. Повтор иммунохимиотерапии 1-й линии [48].
2. Альтернативный режим иммунохимиотерапии [48,49].
3. Ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности ± BR (#бендамустин** – 90 мг/м 2 в/в кап., дни 2–3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6; ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в кап., день 1 цикла 1; 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 2–6. Лечение возобновляется на 29-й день., всего 6 циклов) [50–53].
4. Комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м 2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений [54].

• Пациентам с ранним (TP53 по возможности рекомендована монотерапия ибрутинибом** в соответствии с зарегистрированной инструкцией [50,51].

• Пациентам с ранним (TP53 в качестве альтернативы ибрутинибу** может быть рекомендована комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м 2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений для применения фиксированным курсом длительностью
  24 мес. (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [54].

• Пациентам с ранним (TP53 по возможности рекомендована комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м 2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [54].

• Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности, которые в связи с ранним рецидивом или в связи с выявлением при рецидиве делеции 17p и/или мутации TP53 получали ибрутиниб** или комбинацию венетоклакса с ритуксимабом**, при достижении объективного ответа на терапию рецидива рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [45,46].

• Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, у которых наблюдался рецидив во время приема ибрутиниба**, при наличии возможности рекомендуется комбинация венетоклакса и ритуксимаба** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [47,54].

• Пациентам, получающим ритуксимаб** по поводу рецидива либо рефрактерного течения ХЛЛ/ЛМЛ, при сложности осуществления венозного доступа начиная со 2-й дозы может быть рекомендовано применение подкожной формы ритуксимаба** в фиксированной дозе 1600 мг (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [30].

• Пациентам с ранним рецидивом (TP53, если отсутствует возможность проведения терапии ибрутинибом** или венетоклаксом, рекомендуется консультация в федеральном центре с рассмотрением возможности проведения современной терапии в федеральном центре, или участия пациента в клиническом исследовании, или, в крайнем случае, иммунохимиотерапии в альтернативном режиме [16,29].

Сопутствующая и сопроводительная терапия

• Пациентам c ХЛЛ/ЛМЛ на любом этапе лечения, у которых выявлен уровень иммуноглобулина G рекомендовано при наличии возможности проведение постоянной заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином для снижения риска инфекционных осложнений [56].

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ после установления диагноза рекомендуется при отсутствии противопоказаний проведение вакцинации [57–59]:

Оценка ответа на лечение

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется оценка терапии по критериям IWCLL 2018 (см. раздел 7.3 данных рекомендаций) при терапии ограниченной длительности (не менее чем через 2 мес. после ее окончания), при непрерывной или поддерживающей терапии (не менее чем через 2 мес. после достижения максимального ответа) [12].

Обезболивание

• Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется провести диагностику причины болевого синдрома и последующую патогенетическую или сипмтоматическую терапию болевого синдрома в соответствии с существующими профильными рекомендациями [60,61].

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также при необходимости поддерживающая терапия для улучшения результатов лечения и качества жизни пациента [62].

Профилактика

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Методов профилактики ХЛЛ/ЛМЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор или факторы, ведущие к развитию заболевания.

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на протяжении всей жизни пациента (как в период лечения, так и вне его) рекомендуется диспансерное наблюдение у гематолога [12,16].

• Пациентам, у которых проводилось/проводится лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, рекомендуется проведение регулярных плановых скрининговых обследований из-за повышенного риска развития вторых опухолей [63,64].

Информация

Источники и литература

1. Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России
2. Клинические рекомендации Национального гематологического общества
   1. 1. Packham G., Stevenson F. The role of the B-cell receptor in the pathogenesis of chronic lymphocytic leukaemia // Seminars in Cancer Biology. 2010. Vol. 20, № 6. P. 391–399. 2. Vardi A. et al. Immunogenetic studies of chronic lymphocytic leukemia: Revelations and speculations about ontogeny and clinical evolution // Cancer Research. American Association for Cancer Research Inc., 2014. Vol. 74, № 16. P. 4211–4216. 3. Murray F. et al. Stereotyped patterns of somatic hypermutation in subsets of patients with chronic lymphocytic leukemia: Implications for the role of antigen selection in leukemogenesis // Blood. 2008. Vol. 111, № 3. P. 1524–1533. 4. Strati P., Shanafelt T.D. Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: Diagnosis, natural history, and risk stratification // Blood. American Society of Hematology, 2015. Vol. 126, № 4. P. 454–462. 5. Zhang S., Kipps T.J. The Pathogenesis of Chronic Lymphocytic Leukemia // Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2014. Vol. 9, № 1. P. 103–118. 6. Burger J.A., Chiorazzi N. B cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia // Trends in Immunology. 2013. Vol. 34, № 12. P. 592–601. 7. Morton L.M. et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 // Blood. 2006. Vol. 107, № 1. P. 265–276. 8. Watson L., Wyld P., Catovsky D. Disease burden of chronic lymphocytic leukaemia within the European Union // Eur. J. Haematol. 2008. Vol. 81, № 4. P. 253–258. 9. Jemal A. et al. Cancer statistics, 2007. // CA. Cancer J. Clin. 2007. Vol. 57, № 1. P. 43–66. 10. Dores G.M. et al. Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: Overview of the descriptive epidemiology // Br. J. Haematol. 2007. Vol. 139, № 5. P. 809–819. 11. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 12. Hallek M. et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL // Blood. American Society of Hematology, 2018. Vol. 131, № 25. P. 2745–2760. 13. Armitage J.O. Staging Non-Hodgkin Lymphoma // CA. Cancer J. Clin. Wiley, 2005. Vol. 55, № 6. P. 368–376. 14. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 17, № 6. P. 779–790. 15. Swerdlow S.H. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms // Blood. 2016. 16. Никитин Е.А. et al. Хронический лимфолейкоз. // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 179–200. 17. Morice W.G. et al. Predictive value of blood and bone marrow flow cytometry in B-cell lymphoma classification: Comparative analysis of flow cytometry and tissue biopsy in 252 patients // Mayo Clin. Proc. Elsevier Ltd, 2008. Vol. 83, № 7. P. 776–785. 18. Rawstron A.C. et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2008. Vol. 359, № 6. P. 575–583. 19. Molica S., Giannarelli D., Montserrat E. Minimal Residual Disease and Survival Outcomes in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia: A Systematic Review and Meta-analysis. // Clin. Lymphoma. Myeloma Leuk. 2019. Vol. 19, № 7. P. 423–430. 20. Rossi D. et al. Occult hepatitis B virus infection of peripheral blood mononuclear cells among treatment-naïve patients with chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. 2009. Vol. 50, № 4. P. 604–611. 21. Conte M.J. et al. Use of positron emission tomography-computed tomography in the management of patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma // Leuk. Lymphoma. Informa Healthcare, 2014. Vol. 55, № 9. P. 2079–2084. 22. Parikh S.A., Kay N.E., Shanafelt T.D. How we treat Richter syndrome. // Blood. 2014. Vol. 123, № 11. P. 1647–1657. 23. Hallek M. et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: A randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet. Lancet Publishing Group, 2010. Vol. 376, № 9747. P. 1164–1174. 24. Fischer K. et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: Updated results of the CLL8 trial // Blood. American Society of Hematology, 2016. Vol. 127, № 2. P. 208–215. 25. Fischer K. et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: A multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30, № 26. P. 3209–3216. 26. Eichhorst B. et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 17, № 7. P. 928–942. 27. Shanafelt T., Wang V., Kay N. A randomized phase III study of ibrutinib (PCI-32765)-based therapy vs. standard fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) chemoimmunotherapy in untreated younger patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): a trial of the ECOG-ACRIN Cancer // ASH Annual Meeting. 2018. P. LBA-4. 28. Burger J.A. et al. Randomized trial of ibrutinib vs ibrutinib plus rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia. // Blood. 2019. Vol. 133, № 10. P. 1011–1019. 29. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Practice Guidelines in Oncology. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. 2019. 30. Assouline S. et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of subcutaneous versus intravenous rituximab plus chemotherapy as treatment for chronic lymphocytic leukaemia (SAWYER): a phase 1b, open-label, randomised controlled non-inferiority trial. // Lancet. Haematol. 2016. Vol. 3, № 3. P. e128-38. 31. Goede V. et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions // N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2014. Vol. 370, № 12. P. 1101–1110. 32. Michallet A.S. et al. Rituximab plus bendamustine or chlorambucil for chronic lymphocytic leukemia: Primary analysis of the randomized, open-label mable study // Haematologica. Ferrata Storti Foundation, 2018. Vol. 103, № 4. P. 698–706. 33. Burger J.A. et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2015. Vol. 373, № 25. P. 2425–2437. 34. Burger J.A. et al. Ibrutinib for First-Line Treatment of Older Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL): A 4-Year Experience From the REASONATE-2 Study // EHA 23 Proceedings. 2018. P. Abstract PF343. 35. Woyach J.A. et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379, № 26. P. 2517–2528. 36. Nikitin E. Randomised Comparison Of FCR-Lite And ClbR (Chlorambucil Plus Rituximab) Regimens In Elderly Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia // EHA 18 Proceedings. 2013. P. Abstract NS1147. 37. Foà R. et al. Chlorambucil plus rituximab with or without maintenance rituximab as first-line treatment for elderly chronic lymphocytic leukemia patients // Am. J. Hematol. Wiley-Liss Inc., 2014. Vol. 89, № 5. P. 480–486. 38. Hillmen P. et al. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia: Final analysis of an open-label phase II study // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2014. Vol. 32, № 12. P. 1236–1241. 39. Fischer K. et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380, № 23. P. 2225–2236. 40. Jones J.A. et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. // Lancet. Oncol. 2018. Vol. 19, № 1. P. 65–75. 41. Catovsky D., Else M., Richards S. Chlorambucil-still not bad: A reappraisal // Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. Elsevier Inc., 2011. Vol. 11, № SUPPL.1. P. S2. 42. Hainsworth J.D. et al. Single-agent rituximab as first-line and maintenance treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: A phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21, № 9. P. 1746–1751. 43. Michallet A.-S. et al. Ibrutinib in very elderly patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: A real-world experience of 71 patients treated in France: A study from the French Innovative Leukemia Organization (FILO) group. // Am. J. Hematol. 2017. Vol. 92, № 6. P. E105–E107. 44. Burger J.A. et al. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: A single-arm, phase 2 study // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2014. Vol. 15, № 10. P. 1090–1099. 45. Sorror M.L. et al. Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26, № 30. P. 4912–4920. 46. Dreger P. et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: Long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial // Blood. 2010. Vol. 116, № 14. P. 2438–2447. 47. Stilgenbauer S. et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 17, № 6. P. 768–778. 48. Tam C.S. et al. Life After FCR: Outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia who progress after frontline treatment with Fludarabine, Cyclophosphamide and Rituximab. // Blood. 2014. P. 3059–3064. 49. Fischer K. et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: A Multicenter Phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29, № 26. P. 3559–3566. 50. Byrd J.C. et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371, № 3. P. 213–223. 51. Moreno C. et al. Ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia: updated efficacy and safety of the RESONATE study with up to four years of follow-up // EHA 22 Proceedings. 2017. P. Abstract S769. 52. Chanan-Khan A. et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): A randomised, double-blind, phase 3 study // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 17, № 2. P. 200–211. 53. Hallek M. et al. Three-year follow-up of patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) receiving ibrutinib plus bendamustine and rituximab (BR) versus placebo plus BR: an update of the HELIOS study. // Leuk. Lymphoma. 2017. Vol. 58. P. 192–194. 54. Seymour J.F. et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378, № 12. P. 1107–1120. 55. Castro J.E. et al. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia // Leukemia. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 23, № 10. P. 1779–1789. 56. Raanani P. et al. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis. // Leuk. Lymphoma. 2009. Vol. 50, № 5. P. 764–772. 57. Константинова Т.С., Клясова Г.А., Капланов К.Д. Лечение и профилактика инфекционных осложнений у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 289–311. 58. Rubin L.G. et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 58, № 3. P. 309–318. 59. Sinisalo M. et al. Response to vaccination against different types of antigens in patients with chronic lymphocytic leukaemia. // Br. J. Haematol. 2001. Vol. 114, № 1. P. 107–110. 60. Абузарова Г.Р. et al. Обезболивание взрослых и детей при оказании медицинской помощи. Методические рекомендации. ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России., 2016. 94 p. 61. Абузарова Г.Р. Лечение болевого синдрома у онкологических больных // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 278–288. 62. Paul K.L. Rehabilitation and exercise considerations in hematologic malignancies. // Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2011. Vol. 90, № 5 Suppl 1. P. S88-94. 63. Reda G. et al. Secondary Malignancies in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Single Centre Retrospective Analysis of 514 Cases // Blood. 2015. Vol. 126, № 23. 64. Beiggi S. et al. Increased risk of second malignancies in chronic lymphocytic leukaemia patients as compared with follicular lymphoma patients: a Canadian population-based study. // Br. J. Cancer. 2013. Vol. 109, № 5. P. 1287–1290. 65. Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–655. 66. Linn B.S., Linn M.W., Gurel L. Cumulative illness rating scale // J. Am. Geriatr. Soc. 1968. Vol. 16, № 5. P. 622–626.

   Информация

   Список сокращений

   АЛТ – аланинаминотрансфераза
   АСТ – аспартатаминотрансфераза
   АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
   ВБП – выживаемость без прогрессирования
   ДИ – доверительный интервал
   КТ – компьютерная томография
   ЛМЛ – лимфома из малых лимфоцитов
   МВКЛ – моноклональный В-клеточный лимфоцитоз
   МНО – международное нормализованное отношение
   МОБ – минимальная остаточная болезнь
   МПИ – международный прогностический индекс
   ОВ – общая выживаемость
   ОР – отношение рисков
   УЗИ – ультразвуковое исследование
   ХЛЛ –хронический лимфоцитарный лейкоз
   Chl-G – режим иммунохимиотерапии, включающий обинутузумаб** и хлорамбуцил** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
   Chl-R – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и хлорамбуцил** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
   CTC – общие критерии токсичности
   FCR – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин** и циклофосфамид** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
   FCR-Lite – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин** и циклофосфамид** с редукцией доз цитостатических препаратов (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
   FISH – флуоресцентная гибридизаация in situ
   IGHV – вариабельные участки тяжелых цепей иммуноглобулинов
   IWCLL – Международная рабочая группа по изучению хронического лимфоцитарного лейкоза
   RB – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и бендамустин (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
   R-CD – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, циклофосфамид** и дексаметазон** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
   R-FCM – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин**, циклофосфамид** и митоксантрон** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)
   R-HDMP – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и метил­преднизолон** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

   Термины и определения

   ECOG – оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) (см. приложение Г1).

   В-симптомы – неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку (температуру тела выше 38°С) более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночные профузные поты, похудание на 10 % массы тела за последние 6 мес.
   Лимфома из малых лимфоцитов – это В-клеточная опухоль из малых В-лимфоцитов с иммунофенотипом хронического лимфоцитарного лейкоза, характери­зующаяся наличием лимфаденопатии и/или спленомегалии с содержанием В-лимфоцитов в периферической крови ≤5 × 10 9 /л без морфологических признаков поражения костного мозга.
   Синдром Рихтера – появление крупноклеточной лимфомы на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза.
   Ходжкинская трансформация – появление лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза.
   Хронический лимфоцитарный лейкоз – это опухоль из малых В-лимфоцитов, характеризующаяся пролиферацией и накоплением аберрантных лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфоидных тканях; критерием постановки диагноза является обнаружение абсолютного В-клеточного лимфоцитоза в крови (>5 × 10 9 /л моноклональных В-лимфоцитов). Хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфома из малых лимфоцитов представляют собой различные проявления одного и того же заболевания.
   Трансформация – развитие диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы или лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза или лимфомы из малых лимфоцитов.

   Организация оказания медицинской помощи

   Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:

   1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
   2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
   3. на основе настоящих клинических рекомендаций;
   4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

   Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

   При выявлении у пациента ХЛЛ/ЛМЛ или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

   Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания.

   В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

   При выявлении ХЛЛ/ЛМЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

   Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

   В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, при необходимости – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.
   Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «гематология», определяются врачом-гематологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

   Показания к экстренной госпитализации:
   1. Развитие тяжелой инфекции (необязательна госпитализация в гематологический стационар).
   2. Развитие угрожающих жизни цитопений (глубокой анемии, геморрагического синдрома, нейтропении).
   3. Развитие осложнений ХЛЛ, включая синдром Рихтера, симптоматическую лимфаденопатию и органомегалию с риском развития тяжелых осложнений, нейролейкемию, специфический плеврит и хилоторакс с признаками дыхательной недостаточности, паранеопластические и аутоиммунные синдромы, другие осложнения, угрожающие жизни.
   4. Развитие осложнений терапии, включая синдром лизиса опухоли, тяжелые инфузионные реакции, миелотоксический агранулоцитоз с лихорадкой и другие осложнения, угрожающие жизни.

   Показания к плановой госпитализации:
   1. Проведение терапии в случаях, требующих круглосуточного наблюдения за пациентом по причине тяжести состояния, обусловленного опухолью, или по причине риска осложнений, связанных с программой лечения или сопутствующими заболеваниями.
   2. Обследование пациента, включающее биопсию и инвазивные вмешательства, в случаях, когда оно не может быть проведено амбулаторно.

   Показания к выписке пациента из медицинской организации:

   1. Завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи, в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.
   2. Отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь, при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.
   3. Необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.
   4. Решение врачебной комиссии об отсутствии показаний к пребыванию пациента в стационаре в связи с бесперспективностью лечения и необходимостью оказания только паллиативной помощи.

   Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию составляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

   Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

   Стадирование лимфомы из малых лимфоцитов

   Стадирование ЛМЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (табл. Г1.1) [13].

   Таблица 7.1. Стадирование лимфом по Ann Arbor, модификация Cotswold

   • Поражение одной лимфатической зоны или структуры[1]
   • Поражение 2 или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы;
   • локализованное в пределах 1 сегмента поражение
     1 экстралимфатического органа или ткани и его регионарных лимфатических узлов с поражением или без поражения других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы
   • Поражение лимфатических узлов или структур по обе стороны диафрагмы;
   • локализованное в пределах 1 сегмента поражение
     1 экстралимфатического органа или ткани и его регионарных лимфатических узлов с поражением других лимфатических областей по обе стороны диафрагмы
   • Диссеминированное (многофокусное) поражение 1 или нескольких экстралимфатических органов с поражением или без поражения лимфатических узлов;
   • изолированное поражение экстралимфатического органа
     с поражением отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов;
   • поражение печени и/или костного мозга
   • Отсутствие признаков В-стадии
   • температура тела выше 38°С не менее 3 дней подряд без признаков воспаления;
   • ночные профузные поты;
   • похудание на 10 % массы тела за последние 6 мес.
   • локализованное поражение 1 экстралимфатического органа или ткани в пределах 1 сегмента без поражения лимфатических узлов;
   • стадия I или II с ограниченным экстранодальным вовлечением прилежащего органа или ткани

   Общая выживаемость пациентов в группах по МПИ

   Таблица 7.2. Общая выживаемость пациентов в группах по МПИ

   Группа риска	Балл	Число пациентов, абс. (%)	5-летняя ОВ, %
   Низкая	0–1	340 (29)	93,2
   Промежуточная	2–3	464 (39)	79,4
   Высокая	4–6	326 (27)	63,6
   Очень высокая	7–10	62 (5)	23,3

   Оценка ответа на лечение при ХЛЛ

   Оценка ответа на лечение проводится в соответствии с обновленными критериями, предложенными Международной рабочей группой по ХЛЛ (IWCLL) в 2018 г. (табл. Г4.1) [12].

   Таблица 7.3. Оценка ответа на лечение при хроническом лимфоцитарном лейкозе

   Показатель	Полная ремиссия	Частичная ремиссия	Прогрессия
   А. Параметры, характеризующие массу опухоли
   Лимфаденопатия	отсутствие узлов >1,5 см	Уменьшение ≥50 %	Увеличение ≥50 %
   Гепатомегалия	Нет	Уменьшение ≥50 %	Увеличение ≥50 %
   Спленомегалия	Кранио-каудальный размер селезенки	Уменьшение ≥50 % от величины, на которую увеличена исходно	Увеличение ≥50 %
   Лимфоциты крови		Уменьшение ≥50 % от исходного уровня	Увеличение ≥50 % от исходного уровня
   Костный мозг	Нормоклеточный,	Уменьшение инфильтрации костного мозга на 50 %	–
   Конституциональные симптомы	Нет	Любые	Любые
   А. Параметры, характеризующие функцию костного мозга
   Тромбоциты	>100 × 10 9 /л	> 100 × 10 9 /л или повышение ≥50 % от исходного	Снижение ≥50 % от исходного по причине ХЛЛ
   Гемоглобин	>110 г/л (без трансфузий и эритропоэтинов)	>110 г/л или повышение ≥50 % от исходного	Снижение ≥20 г/л от исходного по причине ХЛЛ
   Нейтрофилы	>1,5 × 10 9 /л	>1,5 × 10 9 /л или повышение >50 % от исходного	–

   Стабилизация заболевания устанавливается в ситуациях, не удовлетворяющих критериям ни частичной ремиссии, ни прогрессии.

   Критерии оценки качества медицинской помощи

   №	Критерии качества	Оценка выполнения
   1	Пациенту с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ или выявленным ХЛЛ/ЛМЛ при первичном или повторном приеме, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания выполнен развернутый клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов	Да/Нет
   2	Пациенту с подозрением на ХЛЛ с количеством В-лейкоцитов ≥5000 в 1 мкл выполнено иммунофенотипическое исследование лимфоцитов крови методом проточной цитофлуориметрии	Да/Нет
   3	Пациенту с подозрением на ЛМЛ без клинического лимфоцитоза в крови либо пациенту с подозрением на трансформацию выполнена биопсия лимфатического узла (очага поражения)	Да/Нет
   4	У первичного пациента с ХЛЛ/ЛМЛ с подозрением на трансформацию получен гистологический препарат костного мозга (выполнена трепанобиопсия костного мозга)	Да/Нет
   5	Первичному пациенту при установке диагноза ХЛЛ/ЛМЛ либо пациенту с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ перед началом терапии, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии, а также при подозрении на рецидив заболевания выполнена КТ грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) или рентгенография органов грудной клетки в 2 проекциях и УЗИ лимфатических узлов и внутренних органов	Да/Нет
   6	У пациента с ХЛЛ/ЛМЛ, получающего терапию ограниченной длительности, выполнена оценка терапии по критериям IWCLL 2018 не менее чем через 2 мес. после окончания терапии	Да/Нет
   7	У пациента с ХЛЛ/ЛМЛ, получающего непрерывную или поддерживающую терапию, выполнена оценка терапии по критериям IWCLL 2018 не менее чем через 2 мес. после достижения максимального ответа	Да/Нет

   [1] К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки.

   Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

   1. Бялик Татьяна Евгеньевна, к.м.н., врач-онкогематолог, ассистент кафедры онкологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
   2. Зарицкий Андрей Юрьевич, д.м.н., профессор, директор Института гематологии ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России.
   3. Исебер Лоик, профессор, гематолог, Онкологический центр Тулузы, Франция.
   4. Капланов Камиль Даниялович, к.м.н., заведующий гематологическим отделением Волгоградского областного клинического онкологического диспансера, ассистент кафедры онкологии с курсом онкологии и гематологии ФУВ ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный внештатный гематолог Комитета по здравоохранению Администрации Волгоградской области, член Российского общества онкогематологов, член Национального гематологического общества.
   5. Лопаткина Татьяна Николаевна, к.м.н., врач-терапевт, гастроэнтеролог, доцент кафедры терапии, профессиональных болезней и пульмонологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
   6. Луговская Светлана Алексеевна, д.м.н., профессор кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, член Национального гематологического общества.
   7. Мухортова Ольга Валентиновна, д.м.н., врач-радилог высшей категории, старший научный сотрудник отдела ядерной диагностики (ПЭТ-центра) на базе ФГБУ «НМИЦ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России.
   8. Никитин Евгений Александрович, д.м.н., профессор, заведующий дневным стационаром гематологии, онкологии и химиотерапии городского гематологического центра ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы», член правления Российского общества онкогематологов, член правления Национального гематологического общества.
   9. Османов Евгений Александрович, д.м.н., профессор, зав. отделом гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры онкологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава Росси, член правления Национального гематологического общества.
   10. Поддубная Ирина Владимировна, академик РАН, заслуженный деятель образования РФ, д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии и паллиативной медицины, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, председатель Российского общества онкогематологов.
   11. Самойлова Ольга Сергеевна, к.м.н., врач-гематолог, заведующая гематологическим отделением Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко, главный внештатный гематолог Приволжского федерального округа, член Российского общества онкогематологов, член Национального гематологического общества.
   12. Стадник Елена Александровна, к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России, старший научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, член Российского общества онкогематологов.
   13. Фалалеева Наталья Александровна – д.м.н., зав. отделением противоопухолевого лекарственного лечения МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, член Ассоциации онкологов России и Российской Ассоциации терапевтических радиационных онкологов.
   14. Байков Вадим Валентинович – д.м.н., профессор кафедры патологической анатомии, заведующий лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, член президиума Российского общества патологоанатомов, член правления Российского общества онкогематологов.
   15. Ковригина Алла Михайловна – д.б.н., профессор кафедры патологической анатомии, цитологии и молекулярной патологии Института повышения квалификации ФМБА РФ, заведующая патологоанатомическим отделением «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член президиума Российского общества патологоанатомов, член правления Российского общества онкогематологов.
   16. Невольских Алексей Алексеевич – д.м.н., заместитель директора по лечебной МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
   17. Иванов Сергей Анатольевич – профессор РАН, д.м.н., директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
   18. Хайлова Жанна Владимировна – кандидат медицинских наук, заместитель директора по организационно-методической работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
   19. Геворкян Тигран Гагикович — заместитель директора НИИ КЭР ФГБУ НМИЦ Онкологии им. Н.Н. Блохина

   Конфликт интересов отсутствует.

   Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

   Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

   • врачи-гематологи;
   • врачи-онкологи;
   • студенты медицинских вузов.

   Методология сбора доказательств
   Методы, использованные для сбора / селекции доказательств: поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0,3.

   Поиск в электронных базах данных.
   Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кок­рейновскую библиотеку, базы данных PubMed и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

   Методы, использованные для анализа доказательств:

   • обзоры опубликованных метаанализов;
   • систематические обзоры с таблицами доказательств.

   Методы, использованные для качества и силы доказательств:

   • консенсус экспертов;
   • оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. А1–А3).

   В настоящих клинических рекомендациях приведены уровни достоверности доказательств и уровни убедительности рекомендаций в соответствии рекомендациями по разработке и актуализации клинических рекомендаций (приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. № 103н).

   Таблица А1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

   УДД	Расшифровка
   1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
   2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
   3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
   4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
   5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

   Таблица А2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

   УДД	Расшифровка
   1	Систематический обзор РКИ с применением метаанализа
   2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа
   3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
   4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
   5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

   Таблица А3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций(УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

   УУР	Расшифровка
   A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
   B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
   C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

   Методология валидизации рекомендаций

   Методы валидизации:
   • внешняя экспертная оценка;
   • внутренняя экспертная оценка.

   Описание методики валидизации рекомендаций
   Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.
   Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных федеральных центров РФ и практическими врачами. Проект клинических рекомендаций был рассмотрен на совещаниях рабочей группы в 2017–2018 гг., на форуме экспертов по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний «Лимфорум», ежегодной российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», а также в рамках IV Конгресса гематологов России.

   Порядок обновления клинических рекомендаций
   Актуализация проводится не реже чем 1 раз в 3 года или при появлении новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов, страдающих ХЛЛ/ЛМЛ, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений медицинских профессиональных некоммерческих организаций. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

   Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов инструкции по применению лекарственного препарата

   Приложение А3.1. Значение маркеров вируса гепатита В при ХЛЛ

   Клетки ХЛЛ могут быть дополнительным резервуаром для вируса гепатита В. Латентная инфекция, вызванная HBV, выявляется у пациентов с ХЛЛ чаще. Значение маркеров HBV-инфекции и предполагаемые действия представлены в табл. 3.1.

   Таблица А3.1. Значение маркеров вирусного гепатита B

   Расшифровка	HBs-Ag	Анти-HBc	Анти-HBs	ДНК HBV	Действия
   Не контактировал с HBV	–	–	–	–	Провести вакцинацию. Противопоказаний к анти-CD20 нет
   Вакцинация проведена	–	–	+	–	Противопоказаний к анти-CD20 нет
   Реконвалесцент	–	+	+	–	Противопоказаний к анти-CD20 нет
   Возможное латентное носительство HBV	–	+	–	+/-	Контроль ДНК HBV каждые 2 мес. во время терапии анти-CD20, назначение противовирусной терапии при появлении HBsAg или ДНК HBV
   Неактивное носительство HBsAg	+	±	–	±	Назначение противовирусных препаратов во время терапии анти-CD20+ + год после окончания
   Хронический гепатит B	+	*	*	±	Отказаться от анти-CD20 или противо­вирусная терапия до терапии, весь период лечения + 1 год после окончания*

   * При необходимости назначения анти-CD20 показан постоянный прием энтекавира** 0,5 мг/сут. Энтекавир** назначают на весь период лечения/поддерживающей терапии и не менее 1 года после завершения иммуносупрессивной терапии при неоднократных отрицательных результатах тестирования на ДНК вируса гепатита B в крови. Оптимальная продолжительность терапии энтекавиром** после завершения терапии ритуксимабом** не определена. Если пациенту с ХЛЛ специфическая терапия не показана, в профилактическом назначении энтекавира** нет необходимости. Ламивудин не должен применяться у пациентов с ХЛЛ, поскольку речь всегда идет о длительном приеме противовирусных препаратов. К концу 2-го года приема ламивудина к этому препарату устойчиво более 40 % штаммов HBV, к концу 4-го года приема – 70 % штаммов HBV. При развитии устойчивости к энтекавиру** показан переход на тенофовир**.

   Приложение А3.2. Показания к началу лечения ХЛЛ/ЛМЛ

   Терапия ХЛЛ/ЛМЛ должна начинаться при наличии как минимум 1 из следующих показаний по критериям IWCLL 2018 [12]:

   1. Стадия С по J.L. Binet.
   2. Один или более симптомов интоксикации:
   • потеря >10 % массы тела за 6 мес. (если пациент не принимал меры для похудания);
   • слабость (общее состояние по ECOG ≥2, нетрудоспособность);
   • субфебрильная лихорадка в течение ≥2 нед. без признаков инфекции;
   • ночные поты, сохраняющиеся более 1 мес., без признаков инфекции.
   1. Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга.
   2. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентная к преднизолону.
   3. Большие размеры селезенки (>6 см ниже реберной дуги), явное увеличение органа.
   4. Массивная (≥10 см в максимальном диаметре) и/или нарастающая лимфаденопатия.
   5. Время удвоения числа лимфоцитов менее 6 мес.
   6. Экстранодальное поражение, симптомное или влияющее на функцию пораженного органа.

   Приложение А3.3. Режимы лекарственного лечения ХЛЛ

   Монотерапия
   Монотерапия хлорамбуцилом** – курсовой формат

   • Хлорамбуцил** – 10 мг/м 2 внутрь в 1–7-й дни.

   Лечение возобновляется на 29-й день.

   Монотерапия хлорамбуцилом** – постоянный формат

   • Хлорамбуцил** – 0,07–0,20 мг/кг внутрь ежедневно в течение 2–4 нед. с последующим подбором дозы.

   Монотерапия #бендамустином**

   • #Бендамустин** – 90 мг/м 2 в/в в 1-й, 2-й дни.

   Лечение возобновляется на 29-й день.

   Монотерапия ибрутинибом**

   • Ибрутиниб** – 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

   Монотерапия венетоклаксом

   • Венетоклакс – 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

   Полихимиотерапия
   FCR внутривенный

   • Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1.
   • #Флударабин** – 25 мг/м 2 в/в кап., дни 1–3.
   • #Циклофосфамид** – 250 мг/м 2 в/в кап., дни 1–3.

   Лечение возобновляется на 29-й день.

   FCR пероральный

   • Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1.
   • #Флударабин** – 40 мг/м 2 внутрь, дни 1–3.
   • #Циклофосфамид** – 250 мг/м 2 внутрь, дни 1–3.

   Лечение возобновляется на 29-й день.

   FCR—Lite

   • Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, дни 1, 5.
   • #Флударабин** – 20 мг/м 2 внутрь, дни 1–3.
   • #Циклофосфамид** – 150 мг/м 2 внутрь, дни 1–3.

   Лечение возобновляется на 29-й день.

   RB

   • Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1.
   • #Бендамустин** – 90 мг/м 2 в/в кап., дни 1, 2.

   Лечение возобновляется на 29-й день.

   Chl—R

   • Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1.
   • Хлорамбуцил** – 10 мг/м 2 внутрь, дни 1–7.

   Лечение возобновляется на 29-й день.

   Chl—G

   • Обинутузумаб** – 1000 мг в/в, день 1 (100 мг в течение 4 часов), 2 (900 мг), 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2–6).
   • Хлорамбуцил** – 0,5 мг/кг внутрь, дни 1, 15.

   Лечение возобновляется на 29-й день.

   R—HDMP

   • #Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в кап., дни 1, 8, 15, 22.
   • Метилпреднизолон** – 1 г/м 2 в/в кап., дни 1–3.

   Лечение возобновляется на 29-й день.
   Проводят 3 курса.

   R—CD

   • Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1.
   • Циклофосфамид** – 750 мг/м 2 в/в кап., день 1.
   • Дексаметазон** – 12 мг в/в или внутрь, дни 1–7.

   Лечение возобновляется на 29-й день.

   Ибрутиниб** + ритуксимаб**

   • Ибрутиниб** – 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день, ежедневно.
   • #Ритуксимаб** – 50 мг/м 2 в/в кап., день 1 цикла 2; 375 мг/м 2 в/в кап., день 2 цикла 2; 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 3–7.

   Лечение возобновляется на 29-й день, всего 7 циклов.

   Ибрутиниб** + BR

   • Ибрутиниб** – 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.
   • #Бендамустин** – 90 мг/м 2 в/в кап., дни 2–3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6.
   • Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в кап., день 1 цикла 1; 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 2–6.

   Лечение возобновляется на 29-й день., всего 6 циклов.

   Венетоклакс + ритуксимаб**

   • Венетоклакс – 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом**.
   • Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м 2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений.

   Венетоклакс + обинутузумаб**

   • Обинутузумаб** – 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6.
   • #Венетоклакс – 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 мес.

   Приложение Б. Алгоритмы действий врача

   

   Приложение Б1. Алгоритм выбора первой линии терапии пациента с ХЛЛ/ЛМЛ

   * Монотерапия венетоклаксом показана пациентам, которым не может быть назначен ибрутиниб.

   

   Приложение Б2. Алгоритм выбора терапии рецидива ХЛЛ/ЛМЛ

   Приложение В. Информация для пациентов

   Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) представляет собой онкологическое заболевание, поражающее клетки крови и костного мозга. При хроническом ХЛЛ костный мозг вырабатывает патологически измененные, не способные выполнять свои функции лимфоциты. Они накапливаются в крови и различных органах и вытесняют нормальные клетки крови. Слово «хронический» в названии указывает, что это заболевание протекает доброкачественно.
   Лимфомой из малых лимфоцитов (ЛМЛ) называется особое проявление хронического ХЛЛ, при котором патологические лимфоциты накапливаются не в крови или костном мозге, а в лимфатических узлах.

   Еще 10 лет назад считалось, что ХЛЛ/ЛМЛ заболевают в основном пожилые люди. Однако по мере улучшения диагностики оказалось, что это заболевание может возникать и у молодых людей (40–50 лет), причем в этом возрасте оно протекает менее благоприятно.
   Врач может заподозрить ХЛЛ/ЛМЛ, опираясь на Ваши жалобы и обнаружив соответствующие симптомы при осмотре. В этом случае будет необходимо пройти ряд обследований, включая анализ крови и костного мозга. При ХЛЛ самый важный анализ – это анализ крови, без него диагноз не ставится. В анализе крови выявляется увеличение числа лимфоцитов. Диагноз обязательно подтверждается специальным исследованием – иммунофенотипированием лимфоцитов. Могут понадобиться и другие уточняющие диагноз исследования. При ЛМЛ диагноз ставится по результатам гистологического и иммуногистохимического исследования пораженного лимфатического узла.

   К сожалению, на сегодняшний день ХЛЛ/ЛМЛ неизлечим. Однако у некоторых пациентов необходимость в лечении не возникает никогда – ХЛЛ/ЛМЛ может оставаться в стабильном состоянии в течение многих лет и даже десятилетий. Было проведено много исследований, в которых сравнивалось выжидательное наблюдение и раннее начало терапии (сразу после установления диагноза). Оказалось, что лечение на ранних этапах никакого преимущества не дает, но вызывает токсические эффекты. Поэтому тактика ведения ХЛЛ/ЛМЛ выстраивается с учетом течения этой болезни – лечение применяют по мере необходимости, поскольку оно само по себе небезопасно, и тактика выжидательного наблюдения остается стандартом для многих пациентов.
   Если имеются четкие признаки прогрессирования заболевания – устойчивый рост лимфоцитоза, увеличение лимфатических узлов, селезенки, появление анемии и тромбоцитопении, врач предложит определенный курс лечения.

   Выбирая лечение, доктор учитывает:
   • состояние болезни (клиническую картину и прогностические факторы);
   • состояние пациента (возраст, сопутствующие заболевания);
   • какое лечение проводилось раньше и когда наступил рецидив.
   В результате у большинства пациентов заболевание удается эффективно контролировать современными лекарствами.

   Приложение Г. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

   Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента ECOG

   Клиническая оценка общего состояния пациента с ХЛЛ/ЛМЛ проводится по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) [65].
   Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status

   Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–65 [65]

   Тип: шкала оценки

   Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента

   Содержание и интерпретация:

   Статус (баллы)	Описание общего состояния пациента
   0	Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания
   1	Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу)
   2	Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно – в вертикальном положении.
   3	Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования
   4	Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели
   5	Смерть

   Приложение Г2. Шкала оценки коморбидности CIRS

   Клиническая оценка коморбидности пациента с ХЛЛ/ЛМЛ может проводиться по Кумуляционной шкале коморбидности [66].
   Оригинальное название: Cumulative Illness Rating Scale

   Источник: Linn, B. et al. Cumulative Illness Rating Scale. Journal of the American Geriatrics Society [66].

   Тип: шкала оценки

   Назначение: клиническая оценка коморбидности

   Содержание и интерпретация:

   Баллы
   0	1	2	3	4
   Болезни сердца
   Болезни сосудов (кровеносных и лимфатических)
   Болезни крови (костного мозга, селезенки и периферической крови
   Болезни органов дыхательной системы (трахеи, бронхов и легких)
   Болезни органов чувств (глаз, носа, ушей, глотки и гортани)
   Болезни органов верхних отделов пищеварительной системы (пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы (не включая СД) и желчного пузыря)
   Болезни органов нижних отделов пищеварительной системы (тонкого и толстого кишечника)
   Болезни печени
   Болезни почек
   Болезни органов мочеполовой системы (мочеточников, мочевого пузыря, мочеиспускательного канала, предстательной железы и половых органов)
   Болезни органов опорно-двигательной системы (мышц, суставов, костей) и кожных покровов
   Болезни органов центральной и периферической нервной системы (головного мозга, спинного мозга и нервов)
   Болезни органов эндокринной системы и нарушения метаболизма (включая сахарный диабет)
   Психические нарушения
   Сумма баллов

   Оценка органов и систем:
   0 баллов: отсутствие заболеваний в этой системе органов или наличие патологии, которая не мешает нормальной жизнедеятельности, не влияет на прогноз и не требует лечения.
   1 балл: лёгкие отклонения от нормы или перенесенные в прошлом заболевания.
   2 балла: заболевание, при котором необходимо назначение медикаментозной терапии.
   3 балла: заболевание, ставшее причиной инвалидности.
   4 балла: жизнеугрожающее заболевание, требующее проведения неотложной терапии.

   Источник https://diseases.medelement.com/disease/%D1%85%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9-%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B9%D0%BA%D0%BE%D0%B7-%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D0%BC%D0%B0-%D0%B8%D0%B7-%D0%BC%D0%B0%D0%BB%D1%8B%D1%85-%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D1%86%D0%B8%D1%82%D0%BE%D0%B2-%D0%BA%D1%80-%D1%80%D1%84-2020/16519

   Источник

   Похожие записи:

   1. Все про Мазь Вишневского: от чего помогает и как применять
   2. Рак желудка — симптомы и лечение
   3. Текст книги Народный лечебник Болотова
   4. Злокачественные новообразования кожи (опухоли, рак кожи) — симптомы и лечение
   Читать статью  Что такое эндометриоидная киста яичника