Хронический вирусный гепатит С у взрослых

Содержание

Тромбоцитопения и гепатит с лечение

Об издании

О журнале
Цели и задачи журнала
Редакционная коллегия
Страница журнала в РИНЦ
Контакты

Авторский договор
Порядок рецензирования
Требования к публикациям
Отправить статью
Декларация о приватности
Декларация о конфликте интересов
Критерии авторства

Всегда ли тромбоцитопения – проблема гематолога? Лечебно-диагностические алгоритмы в практике терапевта и гастроэнтеролога

И.Г. Бакулин, Л.Н. Белоусова, Л.С. Евдокимова

ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

За последние годы получено достаточно доказательных данных о развитии тромбоцитопении при различных патологических состояниях, что указывает на необходимость знаний и опыта врачей различных клинических специальностей при проведении лечебно-диагностических мероприятий. В статье рассматриваются механизмы развития тромбоцитопении. Приводятся клинический алгоритм и лабораторно-инструментальные методы исследования, позволяющие выяснять генез тромбоцитопении. Особое внимание уделяется механизмам развития тромбоцитопении при заболеваниях пищеварительной системы.

Ключевые слова: тромбоцитопения, вирус гепатита С, Helicobacter pylori, цирроз печени

Введение

Принято считать, что диагностика и лечение тромбоцитопении (ТП) находятся в сфере профессиональной компетенции специалиста-гематолога. Вместе с тем к настоящему моменту накоплена масса данных, свидетельствующих о снижении числа тромбоцитов при различных патологических состояниях. Это объясняет необходимость более широкого обсуждения данной проблематики среди врачей различных клинических специальностей.

Общие положения

Термин «тромбоцитопения» обычно используют при уровне тромбоцитов ниже 100,0×109/л, хотя нормальным уровнем тромбоцитов принято считать таковой в пределах от 150,0×109/л до 450,0×109/л [1]. Поэтому ряд экспертов выделяют латентную ТП при уровне тромбоцитов от 100,0×109/л до 150,0×109/л [2]. Выделение латентной ТП, на наш взгляд, обоснованно с практической точки зрения. С одной стороны, такая клиническая ситуация требует динамического наблюдения за уровнем тромбоцитов независимо от причины, с другой – при числе тромбоцитов 100,0×109/л и более полностью обеспечивается гемостаз, что, как указывается в большинстве имеющихся руководств, безопасно в контексте риска развития кровотечений [3] и что позволяет проводить различные оперативные вмешательства, в т.ч. и родоразрешение, при указанном уровне тромбоцитов.

Более того, концентрация тромбоцитов от 100×109/л до 50×109/л, протекающая без спонтанного геморрагического синдрома, может также считаться безопасной. В случаях появления признаков кровоточивости при указанном числе тромбоцитов следует искать дополнительный фактор, провоцирующий геморрагический синдром, или учитывать наличие сосудистой патологии, например, у пациентов преклонного возраста. Существующие подходы указывают, что коррекцию ТП следует проводить при числе тромбоцитов от 50×109/л до 30×109/л только при наличии геморрагических проявлений. Критическим для развития опасных для жизни геморрагических проявлений является содержание тромбоцитов ниже 10,0×109/л. Пациенты с таким уровнем ТП нуждаются в безотлагательной терапии независимо от степени клинических проявлений геморрагического синдрома [3, 4].

Этиопатогенез ТП

Говоря о ТП, следует подчеркнуть разнообразие приводящих к ней патогенетических механизмов и еще большее количество патологических состояний, при которых данные патогенетические механизмы реализуются [5]. Выделяют два основных механизма патогенеза ТП (табл. 1): нарушение образования тромбоцитов и повышенное их разрушение.

Диагностические алгоритмы при ТП

При выявлении у пациента ТП весьма важен детальный анализ истории заболевания, в частности установление предшествовавших развитию ТП факторов: бактериальная или вирусная инфекция, в т.ч. и вирусные гепатиты; вакцинация или применение лекарственных препаратов; пребывание в странах с риском заражения инфекционными заболеваниями (малярия, риккетсиоз, лихорадка Денге и др.); употребление алкогольных и хинин-содержащих напитков; варикозная болезнь, тромбозы, сердечно-сосудистая патология и ее терапия антикоагулянтами и дезагрегантами; наличие сопутствующих заболеваний, особенно аутоиммунных, инфекционных или опухолевых, протекающих с ТП, ДВС-синдромом; трансфузии; пересадка органов в анамнезе; беременность; наличие и длительность кровотечений после хирургических вмешательств.

В семейном анамнезе обязательно уточнить наличие болезни системы кроветворения у родственников.

При проведении объективного исследования следует активно выявлять такие симптомы, как гипо- или гипертермия, снижение массы тела, симптомы интоксикации, гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия, патология молочных желез, сердца, вен нижних конечностей, а также врожденные аномалии. Все эти данные не специфичны.

Лабораторно-инструментальная диагностика включает несколько направлений. В клиническом анализе крови обязательны оптический подсчет числа тромбоцитов и оценка морфологии тромбоцитов (микроформы и гигантские тромбоциты), при этом следует помнить, что при наличии агрегатов тромбоцитов для исключения «ложной» ТП при использовании консерванта ЭДТА (этилендиаминтетраацетат кальция-натрия) необходим повторный анализ (используется пробирка с цитратом натрия). Всем пациентам проводится ультразвуковое исследование или компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенография или КТ органов грудной клетки, а также обследование для исключения онкологических заболеваний. Принимая во внимание, что идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – диагноз исключения, спектр используемых лабораторных тестов достаточно широк (табл. 2), по своей диагностической значимости их подразделяют на обязательные, потенциально полезные и тесты с недоказанной информативностью.

Принципы лечения ИТП

В лечении ИТП выделяют несколько линий терапии. На первом этапе используются гормоны (преднизолон, дексаметазон) и специфический иммуноглобулин. К терапии второй линии относят спленэктомию и стимуляторы тромбопоэза (миметики тромбопоэтина). Ритуксимаб и другие препараты с иммуносупрессивным действием (азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин А, винкристин, винбластин) рассматриваются как средство резерва (третья линия терапии) [4].

ТП в гастроэнтерологии

Принимая во внимание множественность причин ТП, необходимо проводить исключение заболеваний, которые могут в клинической картине иметь снижение уровня тромбоцитов; в практике врача-гастроэнтеролога это прежде всего H. pylori-ассоциированные заболевания и поражения печени различного генеза.

В 1998 г. А. Gasbarrini и соавт. опубликовали в журнале «Ланцет» статью «Regression of autoimmune thrombocytopenia after eradication of Helicobacter pylori», положившую начало новому направлению в изучении хеликобактериоза, сопутствующих с ним состояний, а также более тесному взаимодействию врачей двух клинических специальностей, а именно гатроэнтерологов и гематологов [6]. Ранее было показано, что аутоиммунные реакции посредством перекрестной мимикрии между антигенами системы Lewis эпителиальных клеток желудка и H. pylori могут играть определенную роль в хеликобактер-индуцированном повреждении слизистой оболочки; моноклональные анти-H. pylori-антитела вступают в реакции взаимодействия с тканями вне желудочно-кишечного тракта, а именно с эпителиоцитами протоков слюнных желез и почечных канальцев [7]; поликлональные анти-H. pylori-антитела взаимодействуют с капиллярами почечных клубочков, что может приводить к мембранозной нефропатии [8]. Опираясь на данные предшествовавших исследований, в частности на результаты наблюдений [9] о купировании проявлений болезни Шенлейн–Геноха после успешно проведенной эрадикационной терапии, А. Gasbarrini и соавт. предположили патофизиологическую связь между ИТП и хронической инфекцией H. pylori. Они описали повышение уровня тромбоцитов у всех 8 пациентов ИТП, получивших эрадикационную терапию, при этом уровень тромбоцитов у 3 человек, такой терапии не получавших, оставался неизменным.

К настоящему времени опубликована масса работ, систематических обзоров, исследовавших взаимосвязь ИТП и H. pylori, механизмы развития данной взаимосвязи, выявляющих предикторы положительного ответа на эрадикационную терапию.

Предложено несколько гипотез механизмов, с помощью которых H. pylori вызывает развитие ИТП. Считается, что образуются перекрестно-реактивные антитела, взаимодействующие как с компонентами H. pylori, так и с поверхностными антигенами тромбоцитов посредством молекулярной мимикрии. Итальянские ученые во главе с R. Scandellari показали, что заражение штаммами H. pylori, экспрессирующими CagA (cytotoxin-associated gene A), может быть причиной хронических случаев ИТП. По данным проведенного ими исследования, увеличение числа тромбоцитов после эрадикационной терапии наблюдалось у 43% пациентов после 6 месяцев наблюдения. Пациенты были сопоставимыми по всем основным клиническим признакам, за исключением одного: сывороточные антитела к CagA присутствовали у 83% пациентов, ответивших на терапию, и только у 12,5% не ответивших (p=0,026). Авторы пришли к выводу, что антибиотикотерапия H. pylori-инфекции может приводить к исчезновению иммунных перекрестно реагирующих антител и, следовательно, может рассматриваться как путь терапии пациентов с ИТП, особенно для тех лиц, у которых выявляются антитела к CagA [10]. Впоследствии, опираясь на данные, полученные R. Scandellari и соавт., а также принимая во внимание тот факт, что почти все CagA-положительные штаммы H. pylori также экспрессируют вакуолизирующий токсин, группа исследователей во главе с N. Figura предположили существование молекулярной мимикрии некоторых тромбоцитарных пептидов с вакуолизирующим цитотоксином А H. pylori. В частности, компонент тромбоцитов, связывающий домен рецептора 289 аминокислот для фактора фон Виллебранда (GP1b-тромбоцит), показал определенное структурное сходство с VacA- H. pylori [11]. M. Michel и соавт. [12] также исследовали гипотезу молекулярной мимикрии и обнаружили, что тромбоциты инфицированных H. pylori-пациентов ИТП, обладающие способностью реагировать с GPIIb/IIIa или GPIb, не могут распознавать антигены H. pylori. С другой стороны, T. Takahashi и соавт. [13] сообщили, что тромбоциты пациентов с ИТП, инфицированных H. pylori, «распознавали» CagA при реакции иммуноблоттинга, а тромбоциты пациентов, инфицированных H. pylori, но без ИТП – нет. Y. Bai и соавт. изучили перекрестное взаимодействие моноклонального антитела против уреазы В хеликобактера с поверхностным гликопротеином тромбоцитов GPIIb/IIIa и предположили, что иммунный ответ на UreB может участвовать в патогенезе ИТП [14]. Все эти данные свидетельствуют о том, что перекрестно реагирующие антитела против H. pylori могут присутствовать у пациентов с ИТП, но их патогенетическая роль до конца не ясна.

В качестве еще одного механизма рассматривается тот факт, что хроническая инфекция H. pylori может неспецифически воздействовать на иммунную систему хозяина, стимулируя приобретенные иммунные ответы через выработку Т- и В-аутоантител. Японские исследователи S. Yamanishi и соавт. [15] показали, что уреаза H. pylori способна инициировать аутоиммунные реакции путем активации В1-клеток, однако это не объясняет развития специфичного для гликопротеинов тромбоцитов при ИТП аутоиммунного ответа. Более того, в работе R. Pellicano и соавт. показано отсутствие различий в продукции неспецифических аутоантител (антинуклеарных, антимикросомальных, антигладкомышечных) при ИТП у лиц с H. pylori и без них [16].

M. Kuwana и соавт. [17] предложили модель «патогенной петли» (a «pathogenic loop» model): появление антитромбоцитарных аутоантител у больных ИТП. Речь идет о том, что макрофаги ретикулоэндотелиальной системы «захватывают» тромбоциты через Fcγ-рецепторы и «передают» тромбоцитарные антигены (гликопротеиды) на Т-клетки (CD4+), которые в свою очередь, будучи активированными, стимулируют В-клетки на выработку антитромбоцитарных антител, связывающихся в результате с циркулирующими тромбоцитами, тем самым замыкая «патогенную петлю». После успешной эрадикации H. pylori антитромбоцитарные антитела удаляются [18], следовательно, «патогенная петля» остановлена. M. Kuwana и соавт., проведя проспективное исследование, показали повышенную фагоцитарную способность и низкие уровни экспрессии ингибирующего FcγRIIB в циркулирующих моноцитах у пациентов ИТП, инфицированных H. pylori, у H. pylori-негативных пациентов подобные изменения не выявлены. В случае успешной эрадикации наблюдалось подавление фенотипа активированного моноцита, затем уменьшался уровень антитромбоцитарных аутоантител и возрастало число тромбоцитов. Таким образом, H. pylori могут модулировать баланс Fcγ-рецепторов моноцитов/макрофагов в пользу активации рецепторов Fcγ [17, 19].

Целый ряд работ демонстрирует попытки определить особенности ИТП, ассоциированной с H. pylori, сравнивая клинические данные взрослых пациентов с ИТП с инфекцией H. pylori или без нее. Пациенты с ИТП, инфицированные H. pylori, были значительно старше, чем неинфицированные [20], но это может объясняться тем, что распространенность инфекции H. pylori с возрастом увеличивается среди населения в целом. Во многих других исследованиях не выявили существенных различий в любых других демографических или клинических характеристиках, включая пол, число тромбоцитов или ответ на терапию. В нескольких исследованиях обнаружены различия в генетических факторах пациентов с ИТП с H. pylori или без них. Итальянские исследователи D. Veneri и соавт. [21] изучали аллели HLA-DRB1 и DQB1 пациентов с ИТП и обнаружили, что у H. pylori-положительных пациентов были более низкие частоты DRB1*03 и более высокие частоты DRB1*11, DRB1*14 и DQB1*03 по сравнению с H. pylori-негативными пациентами. Однако у японских пациентов с ИТП связи между инфекцией H. pylori и аллелями HLA-DRB1 или DQB1 не выявлено, но обнаружено, что полиморфизм генов в локусах для интерлейкина-1β (ИЛ-1β) ассоциировался с инфекцией H. pylori у пациентов с ИТП в возрасте до 50 лет [17, 22]. Различий в уровнях ИЛ-2, -4 или -6 между пациентами с ИТП с инфекцией H. pylori и без нее не выявлено [23]. Сывороточные уровни хемокинов, как правило, регулируемые Т-клетками, были значительно выше у пациентов с ИТП с инфекцией H. pylori, чем у пациентов без нее, однако схожее повышение имело место также у лиц, у которых была H. рylori-ассоциированная патология желудочно-кишечного тракта, но не было ИТП [24]. Таким образом, к настоящему моменту не идентифицированы демографические, клинические, генетические или иммунологические характеристики, уникальные для пациентов с ИТП, инфицированных H. pylori. Вероятно, это связано с тем, что есть по меньшей мере две отдельные подгруппы пациентов с ИТП, инфицированных H. pylori: пациентов с вторичной ИТП, причиной которой служит H. pylori, в этом случае данные пациенты реагируют на эрадикационную терапию, а также с первичной ИТП и «случайной» сопутствующей инфекцией H. pylori.

Факторы, прогнозирующие положительное влияние эрадикационной терапии на течение ИТП, а именно на возрастание числа тромбоцитов, достаточно широко исследованы. Наиболее часто выявляемый благоприятный предиктор – более короткий анамнез ИТП [20, 25, 26], но в других исследованиях этой связи не находят [27–29]. Некоторые исследователи сообщают о значительном положительном эффекте эрадикации H. pylori у пациентов с легкой ТП, но у пациентов с тяжелой ТП был отмечен слабый ответ на эрадикацию [30]. Такие клинические характеристики, как возраст менее 65 лет при диагностике ИТП [25], более высокий исходный уровень тромбоцитов [25], отсутствие предшествовавшей терапии кортикостероидами [27], отсутствие сопутствующей терапии кортикостероидами [31, 32] и отсутствие предшествовавшей терапии для ИТП [25], также рассматриваются как факторы, прогнозирующие положительную «реакцию» тромбоцитов на лечение, однако сведения об их достоверности еще более противоречивы. В нескольких исследованиях изучалась генетическая предрасположенность к реакции тромбоцитов на антихеликобактерную терапию; в частности, показана ассоциация между гаплотипами HLA-DQB1*03 и более высокой вероятностью положительного ответа тромбоцитов [21]. Установлено, что одиночные нуклеотидные полиморфизмы в генах фактора некроза опухоли β и ингибитора Fcγ-рецептора IIВ (FcγRIIB) полезны для прогнозирования реакции ТП на эрадикационную терапию [32, 33]. Обнаружено, что наличие антитромбоцитарно специфичных анти-GPIb аутоантител предсказывает устойчивость к эрадикационной терапии H. pylori [17]. Противоречивы сведения о влиянии антител к CagA на прогноз повышения уровня тромбоцитов: исследование, проведенное в Италии, показало, что пациенты с ИТП и антителами к CagA чаще, чем пациенты без них, положительно реагируют на эрадикационную терапию [10], но исследование, проведенное в Японии, этого наблюдения не подтвердило [26]. R. Sato и соавт. [34] произвели оценку потенциальной связи ответа тромбоцитов на эрадикацию H. pylori с данными фиброэзофагогастродуоденоскопии и результатами гистологического исследования биоптатов желудка: выраженное воспаление и признаки атрофии в теле желудка расценены как предикторы благоприятного результата. Таким образом, и генетический фон, и бактериальные факторы, регулирующие уровень воспалительного ответа на инфекцию H. pylori, могут использоваться в целях прогнозирования успешности эрадикационной терапии для лечения ТП.

Несмотря на внушающие оптимизм данные исследований, ряд ученых сомневаются в наличии причинно-следственной связи между ИТП и инфекцией H. pylori, и, соответственно, влиянии эрадикационной терапии на число тромбоцитов. Так, результаты работы, проведенной A.D. Samson и соавт. [35], говорят об отсутствии существенных различий между H. pylori-позитивными и H. pylori-негативными пациентами в отношении числа тромбоцитов. Исследователи из Малайзии [36] сообщили о низкой распространенности инфекции H. pylori у пациентов с ИТП и отсутствии какого-либо значительного эффекта эрадикации H. pylori на число тромбоцитов.

ТП является распространенным гематологическим расстройством у пациентов с хроническим заболеванием печени [2, 37]. Распространенность ТП варьируется в зависимости от ряда факторов, таких как популяция пациентов и степень тяжести основного заболевания печени, а степень ТП служит ранним прогностическим маркером (индекс APRI – Aspartate-aminotransferase-to-Platelet Ratio Index), позволяющим делать предварительную оценку по вопросу наличия выраженного фиброза печени, не прибегая к биопсии [38]. Встречаемость ТП среди пациентов с циррозом печени достигает 80% [39].

Генез ТП при заболеваниях печени мультифакториален. Патофизиология ТП при хроническом заболевании печени уже давно [40] связана с гипотезой гиперспленизма, когда портальная гипертензия вызывает объединение и секвестрование всех корпускулярных элементов крови, преимущественно тромбоцитов, в расширенной и перегруженной селезенке. Пересадка печени нормализует ТП и уменьшает гиперспленизм [41].

Нарушение образования тромбоцитов при заболеваниях печени также связано со снижением активности и уровня тромбопоэтина – основного цитокина, продуцирующегося печенью и оказывающего воздействие на все стадии дифференцировки мегакариоцитов и синтеза тромбоцитов.

Помимо влияния на гемопоэтические клетки существует предположение о связывании тромбопоэтина непосредственно с циркулирующими в сосудистом русле тромбоцитами, что приводит к повышению их функциональной активности [42]. Снижение тромбопоэтинсинтетической функции печени приводит к уменьшению тромбопоэза в костном мозге и, следовательно, к ТП в периферической крови. Восстановление адекватной тромбопоэтинной продукции после трансплантации печени приводит к скорейшему восстановлению производства тромбоцитов [43].

Подавление образования тромбоцитов в костном мозге может быть вызвано алкоголем, одним из частых этиологических факторов заболевания печени. Алкоголь-индуцированная ТП обусловлена прямым токсическим эффектом алкоголя на мегакариоциты, что приводит к снижению производства, времени выживания и функции тромбоцитов [44, 45]. Ряд лекарственных средств, используемых в терапии заболеваний печени (азатиоприн, β-лактамные антибиотики и фторхинолоны, интерферон), потенциально могут вызывать лекарственно-индуцированную ТП, оказывая как прямое миелосупрессивное действие, так и иммуноопосредованное разрушение тромбоцитов. До недавнего времени схемы лечения пациентов с HCV (Hepatitis C Virus) включали интерферон, частым побочным эффектом которого является дозозависимая ТП, интерферон-индуцированная миелотоксичность и цитопения становились частой причиной прекращения терапии [2, 46].

Еще одним доказанным патогенетическим механизмом развития ТП являются аутоиммунные нарушения. Среди пациентов с хроническими заболеваниями печени различной этиологии до 64% имеют антитромбоцитарные антитела, которые в основном направлены против комплекса гликопротеина IIb-IX [47]. Наиболее часто иммуно-опосредованная ТП встречается при HCV, бактериальных и лекарственных поражениях печени. Аутоиммунные заболевания печени (аутоиммунный гепатит и первичный билиарный холангит – ПБХ) часто ассоциируются с другими аутоиммунными состояниями. Около 50% пациентов с ПБХ страдают по меньшей мере одним дополнительным аутоиммунным заболеванием, которое может включать ИТП [48].

Некоторые этиологические факторы поражения печени имеют собственные механизмы, влияющие на уровень тромбоцитов. Так, было показано, что HCV-инфекция может приводить к появлению ТП у пациента до появления стадии цирроза и гиперспленизма. Более 20 лет назад появились работы, свидетельствующие об ассоциации HCV и ТП [49–51]. До 30% пациентов с ИТП без признаков прогрессирующего заболевания печени серопозитивные по HCV [52]. Хроническая инфекция HCV может приводить к ТП с помощью различных механизмов [53], один из которых – прямое подавление костномозгового кроветворения [54]. Пациенты с HCV демонстрируют депрессию тромбоцитов даже в отсутствие спленомегалии [55] и нормализации уровня тромбоцитов после успешного лечения инфекции [56]. Известно, что хроническая HCV-инфекция связана с множеством аутоиммунных нарушений, около 40% пациентов с HCV-инфекцией имеют по меньшей мере одно иммуноопосредованное внепеченочное проявление в течение их болезни [57, 58]. Снижение уровня тромбоцитов при HCV коррелирует с тяжестью заболевания и сопровождается увеличением титров антитромбоцитарных Ig [49, 55]. Кроме того, HCV может напрямую взаимодействовать с тромбоцитами для связывания мембран тромбоцитов через множественные рецепторы клеточной поверхности, что в конечном итоге приводит к фагоцитозу тромбоцитов с антителом и ускоренному разрушению тромбоцитов ретикулоэндотелиальной системой [59].

Связывание HCV с тромбоцитами также может индуцировать образование антигенов на поверхности тромбоцитов или изменять свойства гликопродеидной мембраны тромбоцитов, что способствует формированию аутоантител, таких как GPIIb/IIIa, и последующему развитию ТП [60]. Наконец, HCV тесно связан с криоглобулинемией, а криоглобулины могут играть роль в формировании иммунных комплексов и развитии ТП [61].

Заключение

ТП представляет собой сложное и многофакторное явление, нередко встречающееся в практике врача-гастроэнтеролога. Глубокое понимание патофизиологии ТП в зависимости от причины ее возникновения имеет решающее значение при выборе стратегий лечения. Информированность специалистов о механизмах развития ТП при заболеваниях пищеварительной системы будет способствовать повышению успешности терапии.

Литература

1. Provan D., Stasi R., Newland A.S., Blanchette V.S., Bolton-Maggs P., Bussel J.B., et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115(2):168–86.

2. Бакулин И.Г., Шарабанов А.С., Моляренко Е.В., Яковлева Е.В. Тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010;5:52–60.

3. George J.N. Platelets. Lancet. 2000;355:1531–39.

4. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (первичной иммунной тромбоцитопении) у взрослых. М., 2016. 55 с.

5. Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е., Долгов В.В. Лабораторная гематология. М., 2006. 223 с.

6. Gasbarrini A., Franceschi F., Tartaglione R., Landolfi R., Pola P., Gasbarrini G. Regression of autoimmune thrombocytopenia after eradication of Helicobacter pylori. Lancet. 1998;352:878.

7. Ko G.H., Part H.B., Shin M.K., et al. Monoclonal antibodies against Helicobacter pylori cross-react with human tissue. Helicobacter. 1997;4:210–15.

8. Nagachima R., Maeda K., Yuda F., Kudo K., Saitoh M.,Takahashi T. Helicobacter pylori antigen in the glomeruli of patients with membranous nephropathy. Virchows Arch. 1997;431:235–39.

9. Machet L., Vaillant L., Machet M.C., Buchler M., Lorette G. Schonlein-Henoch purpura associated with gastric Helicobacter pylori infection. Dermatology. 1997;194:86.

10. Scandellari R., Allemand E., Vettore S., Plebani M., Randi M.L., Fabris F. Platelet response to Helicobacter pylori eradication therapy in adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura seems to be related to the presence of anticytotoxin-associated gene A antibodies. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2009;20:108–13.

11. Figura N., Franceschi F., Santucci A., Bernardini G., Gasbarrini G., Gasbarrini A. Extragastric Manifestations of Helicobacter pylori Infection. Helicobacter. 2010;15(1):60–8.

12. Michel M., Khellaf M., Desforges L., Lee K., Schaeffer A., Godeau B., Bierling P.. Autoimmune thrombocytopenic Purpura and Helicobacter pylori infection. Arch. Intern. Med. 2002;162:1033–36.

13. Takahashi T., Yujiri T., Shinohara K., Inoue Y., Sato Y., Fujii Y., Okubo M., Zaitsu Y., Ariyoshi K., Nakamura Y., et al. Molecular mimicry by Helicobacter pylori CagA protein may be involved in the pathogenesis of H. pylori-associated chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 2004;124:91–6.

14. Bai Y., Wang Z., Bai X., Yu Z., Cao L., Zhang W., et al. Cross-reaction of antibody against Helicobacter pyloriurease B with platelet glycoprotein IIIa and its significance in the pathogenesis of immune thrombocytopenic purpura. Int. J. Hematol. 2009;89:142–49.

15. Yamanishi S., Iizumi T., Watanabe E., Shimizu M., Kamiya S., Nagata K., Kumagai Y., Fukunaga Y., Takahashi H. Implications for induction of autoimmunity via activation of B-1 cells by Helicobacter pylori urease. Infect. Immun. 2006;74:248–56.

16. Pellicano R., Touscoz G.A., Smedile A., Berrutti M., Saracco G., Repici A., Ponzetto A., Rizzetto M. Prevalence of non-organ-specific autoantibodies in patients suffering from duodenal ulcer with and without Helicobacter pylori infection. Dig. Dis. Sci. 2004;49:395–98.

17. Kuwana M. Helicobacter pylori-associated immune thrombocytopenia: clinical features and pathogenic mechanisms. World J. Gastroenterol. 2014;20:714–23.

18. Asahi A., Kuwana M., Suzuki H., Hibi T., Kawakami Y., Ikeda Y. Effects of a Helicobacter pylori eradication regimen on anti-platelet autoantibody response in infected and uninfected patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2006;91:1436–37.

19. Wu Z., Zhou J., Prsoon P., Wei X., Liu X., Peng B. Low expression of FCGRIIB in macrophages of immune thrombocytopenia-affected individuals. Int. J. Hematol. 2012;96:588–93.

20. Fujimura K. Kuwana M., Kurata Y., Imamura M., Harada H., Sakamaki H., Teramura M., Koda K., Nomura S., Sugihara S., et al. Is eradication therapy useful as the first line of treatment in Helicobacter pylori-positive idiopathic thrombocytopenic purpura? Analysis of 207 eradicated chronic ITP cases in Japan. Int. J. Hematol. 2005;81:162–68.

21. Veneri D., De Matteis G., Solero P., Federici F., Zanuso C., Guizzardi E., Arena S., Gaio M., Pontiero P., Ricetti M.M., et al. Analysis of B- and T-cell clonality and HLA class II alleles in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: correlation with Helicobacter pylori infection and response to eradication treatment. Platelets. 2005;16:307–11.

22. Satoh T., Pandey J.P., Okazaki Y., Asahi A., Kawakami Y., Ikeda Y., Kuwana M. Single nucleotide polymorphism of interleukin-1beta associated with Helicobacter pylori infection in immune thrombocytopenic purpura. Tissue Antigens. 2009;73:353–57.

23. Hashino S., Mori A., Suzuki S., Izumiyama K., Kahata K., Yonezumi M., Chiba K., Kondo T., Ota S., Toyashima N., et al. Platelet recovery in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura after eradication of Helicobacter pylori. Int. J. Hematol. 2003;77:188–91.

24. Nomura S., Inami N., Kanazawa S. The effects of Helicobacter pylori eradication on chemokine production in patients with immune thrombocytopenic purpura. Eur. J. Haematol. 2004;72:304–5.

25. Stasi R., Rossi Z., Stipa E., Amadori S., Newland A.C., Provan D. Helicobacter pylori eradication in the management of patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Am. J. Med. 2005;118:414–419.

26. Kodama M., Kitadai Y., Ito M., Kai H., Masuda H., Tanaka S., Yoshihara M., Fujimura K., Chayama K.. Immune response to CagA protein is associated with improved platelet count after Helicobacter pylori eradication in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Helicobacter. 2007;12:36–42.

27. Ando K., Shimamoto T., Tauchi T., Ito Y., Kuriyama Y., Gotoh A., Miyazawa K., Kimura Y., Kawai T., Ohyashiki K. Can eradication therapy for Helicobacter pylori really improve the thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura? Our experience and a literature review. Int. J. Hematol. 2003;77:239–44.

28. Inaba T., Mizuno M., Take S., Suwaki K., Honda T., Kawai K., Fujita M., Tamura T., Yokota K., Oguma K., et al. Eradication of Helicobacter pylori increases platelet count in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura in Japan. Eur. J. Clin. Invest. 2005;35:214–19.

29. Emilia G., Luppi M., Zucchini P., Morselli M., Potenza L., Forghieri F., Volzone F., Jovic G., Leonardi G., Donelli A., et al. Helicobacter pylori infection and chronic immune thrombocytopenic purpura: long-term results of bacterium eradication and association with bacterium virulence profiles. Blood. 2007;110:3833–41.

30. Payandeh M., Raeisi D., Sohrabi N., Zare M.E., Kansestani A.N., Keshavarz N., Gholami S., Hashemian A.H. Poor platelet count response to Helicobacter pylori eradication in patients with severe idiopathic thrombocytopenic purpura. Int. J. Hematol. Oncol. Stem. Cell. Res. 2013;7:9–14.

31. Sato R., Murakami K., Watanabe K., Okimoto T., Miyajima H., Ogata M., Ohtsuka E., Kodama M., Saburi Y., Fujioka T., et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet recovery in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Arch. Intern. Med. 2004;164:1904–907.

32. Suzuki T., Matsushima M., Shirakura K., Koike J., Masui A., Takagi A., Shirasugi Y., Ogawa Y., Shirai T., Mine T. Association of inflammatory cytokine gene polymorphisms with platelet recovery in idiopathic thrombocytopenic purpura patients after the eradication of Helicobacter pylori. Digestion. 2008;77:73–8.

33. Satoh T., Miyazaki K., Shimohira A., Amano N., Okazaki Y., Nishimoto T., Akahoshi T., Munekata S., Kanoh Y., Ikeda Y., et al. Fcγ receptor IIB gene polymorphism in adult Japanese patients with primary immune thrombocytopenia. Blood. 2013;122:1991–92.

34. Sato R., Murakami K., Okimoto T., Watanabe K., Kodama M., Fujioka T. Development of corpus atrophic gastritis may be associated with Helicobacter pylori-related idiopathic thrombocytopenic purpura. J. Gastroenterol. 2011;46:991–97.

35. Samson A.D., Schipperus M.R., Langers A.M., Dekkers O.M. Helicobacter pylori infection is not correlated with subclinical thrombocytopenia: A cross-sectional study. Platelets. 2014;25:221–23.

36. Gan G.G., Norfaizal A.L., Bee P.C., Chin E.F., Habibah A.H., Goh K.L. Helicobacter pylori infection in chronic immune thrombocytopenic purpura patients in Malaysia. Med. J. Malaysia. 2013;68:231–33.

37. Peck-Radosavljevic, M. Thrombocytopenia in chronic liver disease. Liver International. 2017;37:778–93.

38. Wai C.-T., Greenson J.K., Fontana R.J., Kalbfleisch J.D., Marrero J.A., Conjeevaram H.S., Lok A.S.-F. A Simple Noninvasive Index Can Predict Both Significant Fibrosis and Cirrhosis in Patients With Chronic Hepatitis C. Hepatology. 2003;2(38):518–36.

39. Qamar A.A., Grace N.D., Groszmann R.J., et al. Incidence, prevalence, and clinical significance of abnormal hematologic indices in compensated cirrhosis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2009;7:689–95.

40. Aster R.H. Pooling of platelets in the spleen: role in the pathogenesis of “hypersplenic” thrombocytopenia. J. Clin. Invest. 1966;45:645–57.

41. Borel Rinkes I.H., Van der Hoop A.G., Hesselink E.J., et al. Does auxiliary heterotopic liver transplantation reverse hypersplenism and portal hypertension? Gastroenterology. 1991;100:1126–28.

42. Бакулин И.Г., Пузин С.Н., Сандлер Ю.Г. и др. Медико-социальное значение тромбоцитопении у больных хроническими заболеваниями печени. Вестник всероссийского общества специалистов по медико-социальной экспертизе, реабилитации и реабилитационной индустрии. 2011;2:73–80.

43. Mitchell O., Feldman D.M., Diakow M., Sigal S.H. The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease. Hepatic Medicine: Evidence and Research. 2016;8:39–50.

44. Lindenbaum J., Lieber C.S. Hematologic effects of alcohol in man in the absence of nutritional deficiency. N. Engl. J. Med. 1969;281(7):333–38.

45. Ballard H.S. Hematological complications of alcoholism. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1989;13:706–20.

46. Yamane A., Nakamura T., Suzuki H., et al. Interferon-alpha 2b-induced thrombocytopenia is caused by inhibition of platelet production but not proliferation and endomitosis in human megakaryocytes. Blood. 2008;112(3):542–50.

47. Pereira J., Accatino L., Alfaro J., et al. Platelet autoantibodies in patients with chronic liver disease. Am. J. Hematol. 1995;50(3):173–78.

48. Bassendine M.F., Collins J.D., Stephenson J., et al. Platelet associated immunoglobulins in primary biliary cirrhosis: a cause of thrombocytopenia? Gut. 1985;26(10):1074–79.

49. Nagamine T., Ohtuka T., Takehara K., et al. Thrombocytopenia associated with hepatitis C viral infection. J. Hepatol. 1996;24(2):135–40.

50. Pivetti S., Novarino A., Merico F., Bertero T., Brunetto M.R., Bonino F., Caligaris-Cappio F. High prevalence of autoimmune phenomena in hepatitis C virus antibody positive patients with lymphoproliferative and connective disorders. Br. J. Haematol.1996;95:204–11.

51. Pollock J.L. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection. Ann. Int. Med.1996;125:345.

52. Pawlotsky J.M., Bouvier M., Fromont P., et al. Hepatitis C virus infection and autoimmune thrombocytopenic purpura. J. Hepatol. 1995;23(6):635–39.

53. Weksler B.B. Review article: the pathophysiology of thrombocytopenia in hepatitis C virus infection and chronic liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007;26(Suppl. 1):13–9.

54. Wang C.S., Yao W.J., Wang S.T., et al. Strong association of hepatitis C virus (HCV) infection and thrombocytopenia: implications from a survey of a community with hyperendemic HCV infection. Clin. Infect. Dis. 2004;39(6):790–96.

55. Bordin G., Ballare M., Zigrossi P., et al. A laboratory and thrombokinetic study of HCV-associated thrombocytopenia: a direct role of HCV in bone marrow exhaustion? Clin. Exp. Rheumatol. 1995;13(Suppl. 13):39–43.

56. Garcia-Suarez J., Burgaleta C., Hernanz N., et al. HCV-associated thrombocytopenia: clinical characteristics and platelet response after recombinant alpha2b-interferon therapy. Br. J. Haematol. 2000;110(1):98–103.

57. Mayo M.J. Extrahepatic manifestations of hepatitis C infection. Am. J. Med. Sci. 2003;325(3):135–48.

58. Ramos-Casals М., Zignego А., Ferri С., et al. Evidence-based recommendations on the management of extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. J. Hepatology. 2017;66:1282–99.

59. Hamaia S., Li C., Allain J.P. The dynamics of hepatitis C virus binding to platelets and 2 mononuclear cell lines. Blood. 2001;98(8):2293–300.

60. Panzer S., Seel E. Is there an increased frequency of autoimmune thrombocytopenia in hepatitis C infection? A review. Wien. Med. Wochenschr. 2003;153(19–20):417–20.

61. Misiani R., Bellavita P., Fenili D., et al. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann. Intern. Med. 1992;117(7):573–77.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Л.Н. Белоусова – к.м.н., кафедра пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург; e-mail: liya-belousova@yandex.ru

Хронический вирусный гепатит С у взрослых

Хронический гепатит С – заболевание печени, вызванное вирусом гепатита С, длительностью 6 и более месяцев. В 10-40% случаев ХГС прогрессирует до ЦП, а в 5% случаев – до ГЦК (чаще у пациентов с циррозом или выраженным фиброзом).

Код МКБ-10

МКБ-10
Код	Название
В18.2	Хронический вирусный гепатит С

Дата разработки/пересмотра протокола: 2014/2015 года (пересмотрен 2017 г).

Сокращения, используемые в протоколе

ANA	–	антинуклеарные антитела
AMA	–	антимитохондриальные антитела
anti-HBc	–	антитела к HBcAg
anti-HBe	–	антитела к HBeAg
anti-HBs	–	антитела к HBsAg
anti-HCV	–	антитела к вирусу гепатита C
anti-HDV	–	антитела к вирусу гепатита D
anti-HIV	–	антитела к ВИЧ
DCV	–	даклатасвир
EBR/GZR	–	фиксированная комбинация элбасвира и гразопревира
HBeAg	–	внутренний антиген вируса гепатита В
HBsAg	–	поверхностный антиген вируса гепатита В
HCV РНК	–	РНК ВГС
HCV	–	вирус гепатита С
IgG	–	иммуноглобулины класса G
LBx	–	биопсия печени
LDV/SOF	–	фиксированная комбинация ледипасвира и софосбувира
METAVIR	–	морфологическая система оценки заболевания печени
OMB/PAR/ RIT+DAS	–	комбинация омбитасвира, паритапревира, ритонавра + дасабувир
Peg-IFNα	–	пегилированный интерферон альфа
RBV	–	рибавирин
SMV	–	симепревир
SOF	–	софосбувир
SOF/VEL	–	фиксированная комбинация софосбувира и велпатасвира
АЛТ	–	аланинаминотрансфераза
АРВТ	–	антиретровирусная терапия
АСТ	–	аспартатаминотрансфераза
АФП	–	альфа-фетопротеин
АЧТВ	–	активированное частичное тромбопластиновое время
БВО	–	быстрый вирусологический ответ
ВААРТ	–	высокоактивная антиретровирусная терапия
ВГА	–	вирусный гепатит А
ВГВ	–	вирусный гепатит B
ВГЕ	–	вирусный гепатит Е
ВГН	–	верхняя граница нормы
ВГС	–	вирусный гепатит С
ВИЧ	–	вирус иммунодефицита человека
ВН	–	вирусная нагрузка
ВРВ	–	варикозно расширенные вены
ГГТП	–	гамма-глутамилтранспептидаза
ГЦК	–	гепатоцеллюлярная карцинома
ИЛ28B	–	интерлейкин 28B
ИМТ	–	индекс массы тела
ИР	–	инсулинорезистентность
ИФА	–	иммуноферментный анализ
ИХА	–	иммунохимический анализ
КТ	–	компьютерная томография
ЛУИН	–	лица, употребляющие инъекционные наркотики
МНН	–	международное непатентованное название
МВО	–	медленный вирусологический ответ
МНО	–	международное нормализованное отношение
МРТ	–	магнитно-резонансная томография
ОАК	–	общий анализ крови
ОАМ	–	общий анализ мочи
ОБП	–	органы брюшной полости
ОВГ	–	острый вирусный гепатит
ОГС	–	острый гепатит С
ПВ	–	протромбиновое время
ПВТ	–	противовирусная терапия
ПИ	–	протромбиновый индекс
ПАПД	–	противовирусные агенты прямого действия
ПЦР	–	полимеразная цепная реакция
РВО	–	ранний вирусологический ответ
РНК	–	рибонуклеиновая кислота
СД	–	сахарный диабет
СОЭ	–	скорость оседания эритроцитов
СПИД	–	синдром приобретенного иммунодефицита
ССЗ	–	сердечно-сосудистые заболевания
ТП	–	трансплантация печени
ТТГ	–	тиреотропный гормон
УВО	–	устойчивый вирусологический ответ
УД	–	уровень доказательности
УЗИ	–	ультразвуковое исследование
ФПП	–	функциональные пробы печени
ХБП	–	хроническая болезнь почек
ХГ	–	хронический гепатит
ХГB	–	хронический гепатит B
ХГС	–	хронический гепатит С
ХГD	–	хронический гепатит D
ЦП	–	цирроз печени
ЩФ	–	щелочная фосфатаза
ЭГДС	–	эзофагогастродуоденоскопия
ЭКГ	–	электрокардиограмма

Пользователи протокола: гастроэнтерологи, инфекционисты, терапевты, врачи общей практики, хирурги, онкологи, трансплантологи.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов
GPP	Наилучшая клиническая практика

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

+7 938 489 4483 / +7 707 707 0716 / + 375 29 602 2356 / office@medelement.com

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Классификация

Общепринятой классификации ХГС не существует. При постановке диагноза следует указывать вирусологический статус (генотип и вирусную нагрузку), активность (биохимическую и/или гистологическую), стадию заболевания (по данным непрямой эластографии или морфологического исследования), осложнения и внепеченочные проявления [5,6,11].

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии
Главным критерием диагноза хронического гепатита С является наличие в крови HCV РНК свыше 6 месяцев [1,5,6,11].

Жалобы и анамнез. Хронический гепатит С протекает бессимптомно или малосимптомно и может сопровождаться такими неспецифичными симптомами как [4,5,6,10-15]:
· усталость;
· гриппоподобные симптомы;
· боль в суставах;
· нарушение сна и аппетита;
· тошнота;
· депрессия (оценивается у всех пациентов с использованием шкалы Бека).
Хронический гепатит С может быть ассоциирован с внепеченочными проявлениями, такими как:
· депрессия (оценивается у всех пациентов с использованием шкалы Бека);
· криоглобулинемия;
· В-клеточные лимфопролиферативные заболевания;
· поздняя кожная порфирия;
· васкулиты;
· красный плоский лишай;
· синдром Шегрена;
· гломерулонефрит;
· сахарный диабет 2 типа.
При сборе анамнеза следует учитывать принадлежность к группам риска, таким как:
· пациенты после гемотрансфузии;
· пациенты после трансплантации органов и тканей;
· лица с инвазивными (немедицинскими) манипуляциями в анамнезе;
· потребители наркотиков;
· лица с беспорядочными половыми связями;
· пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе;
· пациенты с онкогематологическими заболеваниями;
· лица, живущие с ВИЧ и другими парентеральными инфекциями;
· сексуальные партнеры лиц с ВГС;
· медицинские работники;
· дети, рожденные от HCV-инфицированных матерей;
· лица с измененными ФПП.

Физикальное обследование на начальной стадии ХГС, как правило, патологии не выявляет, за исключением незначительной гепатомегалии. По мере прогрессирования заболевания может отмечаться увеличение и уплотнение печени. Спленомегалия и другие стигмы хронического заболевания печени могут проявляться на более поздних стадиях [4,5,6,10-15].
Вирусный гепатит С преимущественно протекает бессимптомно. При переходе хронического гепатита С в цирроз в 6,4% случаев отмечаются симптомы, обусловленные дисфункцией печени и портальной гипертензией:
· периферические отеки;
· асцит;
· желтуха;
· кровоподтеки и кровотечения;
· звездчатые гемангиомы (телеангиоэктазии);
· выпадение волос на коже груди и живота (у мужчин);
· гинекомастия;
· варикозное расширение вен пищевода и желудка;
· нарушение когнитивных функций, связанное с печеночной энцефалопатией.
В ряде случаев ВГС выявляется у пациентов с ГЦК, которая часто маскируется проявлениями ЦП и только в продвинутых стадиях может вызывать или усугубить ухудшение функции печени (желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия), боли, астенизацию и потерю веса.

Лабораторные исследования [1,4-6,11]:
Лицам, принадлежащим к группам риска, необходим профилактический скрининг на наличие ВГС (anti-HCV). Для скрининга ВГС в качестве альтернативы определения anti-HCV в сыворотке и плазме, полученной с помощью венепункции, могут использоваться валидизированные тесты с исследованием пятен цельной крови, экспресс-тесты сыворотки и плазмы крови из пальца, а также экспресс-тесты содержимого десневой борозды, слюны (А1) [1,4-6,11].

Исследования, необходимые для всех пациентов с ВГС включают ОАК с подсчетом тромбоцитов, в котором могут быть выявлены анемия (в результате гиперспленизма, кровотечений из ВРВ), лейкопения, тромбоцитопения (вследствие гиперспленизма и прямого миелодепрессивного влияния ВГС), ускорение СОЭ (при инфекционных осложнениях) [1,4-6,11]. Биохимический профиль включает определение показателей АЛТ, АСТ, ГГТП, альбумина, билирубина, щелочной фосфатазы, МНО или ПВ, а также рутинных (глюкозы, креатинина, холестерина) и некоторых специфических показателей, таких как, гамма-глобулины, IgG (скрининг аутоиммунного гепатита), сывороточное железо и ферритин (скрининг гемохроматоза и вторичной перегрузки железом), церулоплазмин (скрининг болезни Вильсона-Коновалова), АФП (скрининг ГЦК). Активность АЛТ и АСТ может быть минимальной ( < ВГН), слабовыраженной (< 5 ВГН), умеренной (5-10 ВГН), выраженной (>10 ВГН) и не всегда коррелирует с гистологической активностью. Уровень билирубина при ХГС, как правило, нормальный. Его увеличение может наблюдаться при остром гепатите или свидетельствовать об ухудшении деятельности печени на поздней стадии заболевания, что также сопровождается снижением уровня альбумина и увеличением МНО или ПВ. Показатели ЩФ и ГГТП могут увеличиваться при остром гепатите и оставаться на уровне нормы при хроническом. В план обследования включаются также ОАМ, копрограмма [1,4-6, 11].

Биомаркеры определяются с помощью лабораторных тестов и позволяют оценить активность некровоспалительного процесса (Акти Тест и аналоги) и выраженность фиброза печени (Фибро Тест и аналоги). Интерпретация результатов биомаркерных тестов приведена в Таблицах 1 и 2 [1,4-15].

Таблица 1. Интерпретация результатов Акти Тест

Степень некровоспалительной активности по METAVIR	Результаты Акти Тест
А0	0,00 – 0,17
А0 – А1	0,18 – 0,29
А1	0,30 – 0,36
А1 – А2	0,37 – 0,52
А2	0,53 – 0,60
А2 – А3	0,61 – 0,62
А3	0,63 – 1,00

Таблица 2. Интерпретация результатов Фибро Тест

Результаты Фибро Тест	METAVIR	Knodell	Ishak
0,00 – 0,21	F0	F0	F0
0,22 – 0,27	F0-F1	F0-F1	F1
0,28 – 0,31	F1	F1	F2
0,32 – 0,48	F1-2	F1-F3	F2-3
0,49 – 0,58	F2	F1-F3	F3
0,59 – 0,72	F3	F3	F4
0,73 – 0,74	F3-4	F3-F4	F5
0,75 – 1,00	F4	F4	F6

Серологические исследования (ИХА/ИФА) включают определение anti-HCV, маркеры других парентеральных инфекций таких как ВГВ (HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc total/IgM), ВГD (anti-HDV у носителей HBsAg), ВИЧ (anti-HIV), а также (при подозрении на острый гепатит) ВГА (anti-HAV) и ВГЕ (anti-HEV) [1,11].

Молекулярная диагностика включает качественное определение HCV РНК с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматических анализаторах закрытого типа. Границу между высокой и низкой вирусной нагрузкой HCV следует принимать 400 000 МЕ/мл. При невозможности проведения ПЦР в качестве альтернативы может использоваться определение HCV core Ag [1,4-6, 11].
В целом, этиологическая диагностика ВГС проводится исходя из следующих принципов (А1):
· определение anti-HCV – первая линия диагностики ВГС;
· в случае подозрения на острый ВГС или у иммуносупрессивных пациентов необходимо определение HCV РНК;
· если тест на anti-HCV положительный, необходимо определить HCV РНК, чувствительным молекулярным методом;
· пациенты с положительным тестом anti-HCV и отрицательным молекулярным тестом на HCV РНК должны быть протестированы на HCV РНК с использованием высокочувствительной ПЦР через 3 месяца для подтверждения элиминации вируса;
· интерпретация результатов ИХА/ИФА и ПЦР представлена в Таблице 3.

Таблица 3. Интерпретация результатов ИХА/ИФА и ПЦР

Маркеры	Интерпретация	Дальнейшая тактика
anti-HCV (+) HCV РНК (+)	• ВГС	Установление активности и стадии заболевания, показаний к ПВТ
anti-HCV (–) HCV РНК (+)	• Лабораторная ошибка • ОГС в первые недели (ИФА + в 50% в момент острых проявлений, поэтому ПЦР при подозрении на ОГС проводится во всех, в том числе, ИФА– случаях • ВГС у лиц с иммуносупрессией (пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, находящиеся на гемодиализе, после трансплантации, с ВИЧ-инфекцией)	ИФА и ПЦР в динамике
anti-HCV (+) HCV РНК (–)	• Выздоровевшие пациенты после перенесенного гепатита С (пастинфекция) • Ложноположительный результат ИФА • Пассивно приобретенные антитела во время гемотрансфузии • Пассивно приобретенные ребенком антитела матери • Интермиттирующая виремия • Низкая ВН < лимита определения	ПЦР через 3 месяца для подтверждения элиминации вируса

Помимо лабораторных исследований, обязательных для всех пациентов с ВГС, перед планируемой ПВТ проводят [1,4-6, 11]:
· количественное определение HCV РНК с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматическом анализаторе закрытого типа;
· определение генотипа ВГС с помощью ПЦР, и в случае 1 генотипа – определение субтипа (1a или 1b) (в настоящее время известно 6 различных типов вируса, которые обозначаются цифрами от 1 до 6, а также существует подтипы, обозначаемые буквами; на территории РК преимущественно распространены генотипы 1b, 2 и 3);
· при наличии возможности – определение резистентных вариантов HCV к NS5A ингибиторам в случаях терапии с использованием ПАПД, особенно при планировании повторной ПВТ;
· функциональные пробы щитовидной железы (ТТГ) в случае ПВТ с использованием Peg-IFNα;
· тест на беременность.

Инструментальные исследования:
Радиологические исследования (в первую очередь УЗИ) позволяют идентифицировать признаки стеатоза, выраженного фиброза и перехода в цирроз печени (закругление контуров печени, неравномерность поверхности и крупнозернистость паренхимы печени), признаки портальной гипертензии и тромбоза (увеличение диаметра, кавернозная трансформация, наличие тромбов воротной и селезеночной вен, асцит, спленомегалия), а также наличие объемных образований (ГЦК). Могут использоваться и другие визуализирующие технологии (КТ, МРТ) [4-6, 11].
Эндоскопические исследования. ЭГДС позволяет выявить такие признаки портальной гипертензии как варикозное расширение вен (пищевода и желудка) и портальную гастропатию у пациентов с циррозом печени в исходе ХГС [4-6, 11].

Исследование стадии фиброза. Оценка тяжести заболевания печени должна проводиться до ПВТ. Выявление пациентов с циррозом печени имеет особое значение, так как эффективность ПВТ обратно пропорциональна стадии фиброза. Отсутствие выраженного фиброза имеет значение при принятии решения о времени начала ПВТ. Пациенты с явными клиническими признаками цирроза не нуждаются в биопсии печени для оценки стадии фиброза. Пациенты с признаками цирроза печени должны быть обследованы на ГЦК. Выраженный фиброз может быть у пациентов с нормальной активностью АЛТ, поэтому оценка степени тяжести заболевания должна проводиться независимо от показателей АЛТ. LBx остается эталонным методом оценки стадии фиброза печени. Риск тяжелых осложнений при биопсии очень низок (от 1/4000 до 1/10000). У пациентов с нарушением свертываемости крови можно использовать трансъюгулярную биопсию печени с одновременной оценкой давления в портальной вене [4-6, 11].
При ХГС альтернативные, неинвазивные методы (непрямая эластография и биомаркеры) могут быть использованы вместо биопсии.
Непрямая эластография может быть использована для оценки стадии фиброза печени у пациентов с ХГС, но необходимо учитывать факторы, которые могут повлиять на достоверность результатов, например, выраженная активность заболевания, ожирение.
Оба метода (непрямая эластография и биомаркеры) точны при оценке цирроза и нулевого фиброза, но менее точны при промежуточных стадиях фиброза. Комбинирование биомаркеров и непрямой эластографии повышает точность оценки стадии фиброза и уменьшает необходимость в проведении пункционной биопсии. В случае противоречивых результатов биомаркеров и непрямой эластографии, можно использовать пункционную биопсию печени. Гистологическая оценка также необходима при смешанной этиологии (например, ВГС с ВГВ, метаболическим синдромом, алкоголизмом или аутоиммунными заболеваниями) [4-6, 11-15].

Пункционная биопсия печени (ПБП) – относительно безопасный метод оценки морфологических изменений печени у пациентов с ХГС. ПБП позволяет оценить выраженность фибротического процесса и некровоспалительных изменений. Результаты ПБП легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения печени при ХГС. ПБП – единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологическом процессе и их влияние на течение и эффективность лечения ХГС. ПБП имеет ряд ограничений и недостатков, в частности, опыт врача, проводящего пункцию, и морфолога, объем образцов, инвазивность и дискомфорт для пациентов, риск осложнений. ПБП требует выполнения в условиях специализированных отделений стационаров. Интерпретация результатов ПБП представлена в Таблицах 4 и 5 [4-6,11-15].

Таблица 4. Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита

Диагноз гистологический	METAVIR	Knodell (IV)	Ishak
ХГ минимальной активности	А1	0-3	0-3
ХГ слабовыраженной активности	А1	4-5	4-6
ХГ умеренной активности	А2	6-9	7-9
ХГ выраженной активности	А3	10-12	10-15
ХГ выраженной активности с мостовидными некрозами	А3	13-18	16-18

Таблица 5

. Морфологическая диагностика стадии заболевания печени (выраженности фиброза)

Стадия фиброза	METAVIR*	Knodell (IV)	Ishak
Нет фиброза	F0	0	0
Портальный фиброз нескольких портальных трактов	F1	1	1
Портальный фиброз большинства портальных трактов	F1	1	2
Несколько мостовидных фиброзных септ	F2	3	3
Много мостовидных фиброзных септ	F3	3	4
Неполный цирроз	F4	4	5
Полностью сформировавшийся цирроз	F4	4	6

*Для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR

Измерение эластичности печени (непрямая эластография или эластометрия) позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и последующего их компьютерного анализа. Общепринятой валидизированной методикой является непрямая эластография с помощью аппарата «FibroScan» с интерпретацией результатов согласно Таблице 6 [17].

Таблица 6. Интерпретация результатов непрямой эластографии печени

Гистологические данные	Результаты непрямой эластометрии печени на аппарате «FibroScan»
Стадия фиброза по METAVIR	Размах значений, кПа	Диагностическая точность, %
F0	1,5 – 5,8	88,6
F1	5,9 – 7,2	87,2
F2	7,3 – 9,5	93,2
F3	9,6 – 12,4	90,9
F4	Более 12,4	95,5

К преимуществам метода относятся:
· неинвазивность;
· воспроизводимость;
· больший чем при биопсии оцениваемый объем ткани печени (в 100-200 раз больше);
· быстрота и удобство применения;
· немедленный результат;
· оценка эффективности терапии;
· возможность обследования детей.

Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях:
· избыточного веса (ИМТ>35 кг/м2);
· выраженного стеатоза печени;
· высокой биохимической активности (АЛТ или АСТ выше ВГН в 3 и более раз);
· выраженного холестаза;
· застойной сердечной недостаточности.

Критерии успешного результата исследования:
· интерквартильный коэффициент (IQR) — не более 30% показателя эластичности;
· не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования;
· не менее 60% успешных измерений.
При избыточной массе тела, жировом гепатозе целесообразно выполнение эластометрии с применением XL-датчика.

Показания для консультации специалистов:
· консультация эндокринолога – при нарушениях углеводного обмена и других проявлениях метаболического синдрома, патологии щитовидной железы (особенно в контексте ПВТ на основе Peg-IFNα);
· консультация офтальмолога (состояние глазного дна) – до и во время ПВТ на основе Peg-IFNα;
· консультация психиатра — при подозрении на депрессию;
· консультация дерматолога/аллерголога/ревматолога – при наличии кожных/аллергических и аутоиммунных реакций;
· консультация онколога – при подозрении на ГЦК;
· консультация других специалистов — по клиническим показаниям.

Диагностический алгоритм:
Алгоритм диагностики вирусного гепатита С представлен на схеме 1.

Схема 1. Алгоритм диагностики вирусного гепатита С

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Диагноз	Обоснование для диф. диагностики	Обследование	Критерии исключения диагноза
ОВГ	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	anti-HAV IgM, HBsAg,HBeAg, anti-HBcIgM, anti-HDV IgM, anti-HCV, anti-HEV IgM, ПЦР (HBVДНК), ПЦР (HCV РНК)	Отсутствие маркеров вирусных гепатитов, отрицательные результаты ПЦР, либо положительные результаты серологических и/или молекулярных тестов при длительности инфекции менее 6 месяцев
ХГВ, ХГD	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	HBsAg, anti-HDV, ПЦР (HBV ДНК, HDV РНК)	Отсутствие маркеров вирусных гепатитов B и D, отрицательные результаты молекулярных тестов
ПБХ	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	ЩФ, ГГТП, AMA, АМА2, IgM, липидограмма, в сложных случаях LBx	Отсутствие синдрома холестаза, дислипидемии, гистологических признаков ПБХ, отрицательные результаты AMA, АМА2, нормальный уровень IgM
ПСХ	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	ЩФ, ГГТП, рANCA, ЭРХПГ, МР-холангиография, в сложных случаях LBx	Отсутствие синдрома холестаза, отсутствие изменений желчных протоков на холангиограммах
НАСГ	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	Физикальный осмотр, ФПП, липидограмма, глюкоза крови, инсулин, HbA1c, УЗИ органов брюшной полости, в сложных случаях LBx	Отсутствие признаков метаболического синдрома (в т.ч. ожирения, АГ, инсулинорезистентности, СД2, дислипидемии), признаков стеатоза печени при УЗИ и LBx
Гемохроматоз и симптомы перегрузки железом	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	Железо, ферритин в сыворотке крови, генетические исследования, в сложных случаях LBx	Отсутствие клинико-лабораторных признаков перегрузки железом, отрицательные результаты генетических исследований, отсутствие сидероза печени
Лекарственно-индуцированное повреждение печени	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	Анамнез, ФПП, IgE, тест ППН, генетические исследования, в сложных случаях LBx	Отсутствие связи с приемом причинного препарата, отрицательные результаты аллерготестов и генетических исследований
АИГ	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	ANA, ASMA, AAA, LKM-1, SLA/LP, anti-LC, IgG, гамма-глобулины	Отсутствие аутоантител, гипергаммаглобулинемии, характерной гистологической картины, сопутствующих аутоиммунных заболеваний

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Гразопревир (Grazoprevir)

Даклатасвир (Daclatasvir)

Дасабувир; Омбитасвир+Паритапревир+Ритонавир (Dasabuvir; Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir))

Левотироксин (Levothyroxine)

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Ледипасвир (Ledipasvir)

Меропенем (Meropenem)

Парацетамол (Paracetamol)

Пэгинтерферон альфа 2b (Peginterferon alfa-2b)

Пэгинтерферон альфа 2а (Peginterferon alfa 2a)

Рибавирин (Ribavirin)

Симепревир (Simeprevir)

Софосбувир (Sofosbuvir)

Тиамазол (Tiamazol)

Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid)

Филграстим (Filgrastim)

Флуоксетин (Fluoxetine)

Цетиризин (Cetirizine)

Цефтриаксон (Ceftriaxone)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Элбасвир (Elbasvir)

Элтромбопаг (Eltrombopag)

Эпоэтин альфа (Epoetin alfa)

Эпоэтин бета (Epoetin Beta)

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ:
Основой лечения ХГС является противовирусная терапия (ПВТ), направленная на эрадикацию ВГС с целью регрессии или предотвращения прогрессирования заболевания печени, развития ЦП и его осложнений, а также ГЦК. В комплекс мероприятий по лечению ХГС входят режимные, диетические мероприятия, а также медикаментозная терапия.

Немедикаментозное лечение ВГС включает следующие мероприятия:
· охранительный режим (избегать избыточной инсоляции, перегрева тела, в продвинутых стадиях заболевания и портальной гипертензии – ограничение физических нагрузок, облегчение режима работы);
· соблюдение принципов рационального питания; в случае избыточного веса или ожирения – гипокалорийная диета; в ряде исследований продемонстрирована польза кофе (2-3 чашки в сутки без молока) [1,2,3];
· достаточный объем потребляемой жидкости (до 2–3 литров в сутки);
· минимизация факторов риска прогрессирования (исключение алкоголя, табака, марихуаны, гепатотоксичных лекарственных средств, включая биологически активные добавки, нормализация веса тела и т.д.).

Медикаментозное лечение включает ПВТ

Показания к терапии ХГС систематизированы в Таблице 7 [4-15].

Таблица 7. Показания для ПВТ при ХГС

Приоритетность	Группа пациентов	УД
ПВТ рассматривается	• Все ранее не получавшие и получавшие лечение пациенты с компенсированным и декомпенсированным заболеванием печени	А1
ПВТ строго показана	• F2-F4, включая декомпенсированный ЦП • Наличие показаний к трансплантации печени • Рецидив HCV после трансплантации печени • Клинические значимые внепеченочные проявления, такие как системные васкулиты при HCV-ассоциированной смешанной криоглобулинемии, HCV-ассоциированный иммунокомплексная нефропатия, неходжкинская В-клеточная лимфома, поздняя кожная порфирия • HCV-инфицированные женщины, желающие вылечиться до беременности • Пациенты на гемодиализе • Медицинские работники и другие группы с эпидемиологически значимым риском передачи инфекции • Реципиенты солидных органов или стволовых клеток • Сопутствующий сахарный диабет	А1
ПВТ может быть отложена или назначена в индивидуальном порядке	• Нет фиброза или легкий фиброз (F0-F1) при отсутствии вышеуказанных осложняющих факторов	В1
ПВТ не рекомендуется	• Пациенты с ограниченной продолжительностью жизни из-за сопутствующих заболеваний, не связанных с печенью	В2

Общие рекомендации по проведению ПВТ [4-15]:
· основой лечения ХГС является ПВТ на основе комбинации противовирусных агентов прямого действия (ПАПД), пегилированного интерферона α (Peg-IFNα), а также рибавирина (RBV);
· режим ПВТ зависит от вирусологического статуса (генотип, субтип, вирусная нагрузка), статуса пациента и заболевания (стадия, ко-инфекции, сопутствующие заболевания и т.д.);
· полная приверженность к ПВТ – важный фактор достижения УВО (А1);
· безинтерфероновые режимы терапии на основе противовирусных агентов прямого действия (ПАПД) являются более предпочтительными (А1);
· пациентам рекомендуется воздержание от употребления алкоголя во время ПВТ (С1);
· для мониторинга эффективности ПВТ следует использовать ПЦР-анализ в режиме реального времени с нижним лимитом определения · с целью оценки эффективности ПВТ вирусологический ответ определяется во время терапии (через 4 недели), по окончании терапии, а также через 12 и/или 24 недели после окончания лечения (УВО) (A2);
· пороговым уровнем для отличия низкой ВН от высокой ВН является уровень HCV РНК 400 000 МЕ/мл (C2);
· перед началом ПВТ необходимо оценить противопоказания в соответствии с утверждёнными инструкциями, а также все возможные лекарственные взаимодействия. В связи с тем, что список лекарственных средств с возможными взаимодействиями постоянно обновляется, необходимо в первую очередь обращаться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, использовать доступные он-лайн ресурсы (например, www.hep-druginteractions.org) и мобильные приложения (Hep iChart);
· необходимо соблюдение эффективной контрацепции во время проведения терапии, а также после ее окончания на период, указанный в инструкции по применению соответствующего препарата (например, для RBV – 7 месяцев);
· суточные дозы противовирусных препаратов, используемых для лечения ХГС, приведены в Таблице 8.

Таблица 8. Дозы противовирусных препаратов, используемых в терапии ХГС

МНН	Принятое сокращение	Средняя суточная доза*
Ледипасвир/Софосбувир	LED/SOF	· 90/400 мг в сутки
Омбитасвир/Паритапревир /Ритонавир + Дасабувир	OMB/PAR/ RIT+DAS	· 2 дозы OMB/PAR/RIT 12,5/75/50 мг в один прием + 1 доза DAS 250 мг 2 раза в сутки
Софосбувир/Велпатасвир	SOF/VEL	· 400/100 мг в сутки
Софосбувир	SOF	· 400 мг в сутки
Даклатасвир**	DCV	· 60 мг в сутки
Элбасвир/Гразопревир**	EBR/GZR	· 50/100 мг в сутки
Симепревир	SMV	· 150 мг в сутки
Пегилированный интерферон альфа 2а	Peg-IFN α2a	· 180 мкг в неделю подкожно
Пегилированный интерферон альфа 2b	Peg-IFN α2b	· 15 мкг/кг в неделю подкожно
Рибавирин	RBV	· В комбинации с ПАПД: привесе пациента · В комбинации с Peg-IFN α2a: при 1 генотипе и весе пациента · В комбинации с Peg-IFN α2b: при весе пациента 105 кг – 1400 мг в сутки

*В отдельных случаях возможна модификация дозы согласно инструкции по применению
** применять после регистрации на территории в РК

Лечение пациентов с ХГС, ранее не получавших ПВТ
Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1a генотипа, ранее не получавших лечения, приведены в Таблице 9.

Таблица 9. Режимы терапии для пациентов с 1а генотипом ВГС, ранее не получавших лечения

Наименование	Категории пациентов	Без ЦП	С компенси- рованным ЦП	С декомпенси- рованным ЦП
Предпочтительные режимы ПВТ	LED/SOF	12 нед.	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.
	OMB/PAR/RIT+ DAS 1	+ RBV 12 нед.	+ RBV 24 нед.	Не одобрен
	SOF/VEL*	12 нед.	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.
	SOF+DCV	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.
	EBR/GZR*	± RBV12-16 нед. 2	± RBV12-16 нед. 2	Не одобрен
Альтернативные режимы ПВТ	SOF*+SMV	12 нед.	± RBV 24 нед.	Не одобрен
	SMV+Peg-IFNα+ RBV	24 нед. 3	48 нед. 3	Не одобрен
	SOF*+Peg-IFNα+ RBV	12-24 нед. 4	24 нед.	Не одобрен
	Peg-IFNα+RBV	24-72 нед. 5	48-72 нед. 5	Не одобрен

1 Рекомендован ВОЗ в качестве альтернативного режима [1]
2 В случае ВН>800 000 МЕ/мл и/или наличия специфического NS5A полиморфизма терапия должна проводится в комбинации с RBV в течение 16 недель
3 Первые 12 недель из общего курса проводится тройная терапия с последующим курсом двойной терапии Peg-IFNα и RBV. В случае обнаружения генотипа 1а HCV, перед началом лечения необходимо провести исследование на наличие NS3 Q80K полиморфизма вируса и, в случае обнаружения данного полиморфизма, проведение тройной терапии на основе Peg-IFNα-α, RBV и SMV нецелесообразно ввиду ее прогнозируемой неэффективности
4 Следует учитывать возможное продление терапии до 24 недель, особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов в анамнезе, связанных с более низким уровнем ответа на терапию интерфероном (например, выраженный фиброз/цирроз печени, высокая исходная вирусная нагрузка, негроидная раса, наличие не-СС генотипа IL28Б, предшествующий нулевой ответ на терапию Peg-IFNα и RBV)
5 При двойной терапии доза RBV должна быть подобрана исходя из веса пациента, 15 мг/кг. Длительность терапии определяется исходными характеристиками пациента, вируса, а также вирусологическим ответом на 4, 12, (24) неделях лечения. Вероятность УВО прямо пропорциональна скорости клиренса HCV РНК Высокая или низкая исходная вирусная нагрузка может быть полезным критерием при лечении пациентов двойной терапией. У пациентов, достигших БВО, с исходной высокой ВН (>400,000 МЕ/мл) и/или имеющих неблагоприятные факторы (ИМТ>25, ИР, МС, тяжелый фиброз или ЦП), а также у пациентов, достигших РВО (без БВО), рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель. У пациентов с исходной низкой ВН ( * В случае регистрации и разрешения к применению в РК по соответствующим показаниям

Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1b генотипа, ранее не получавших лечения, приведены в Таблице 10.

Таблица 10. Режимы терапии для пациентов с 1b генотипом ВГС, ранее не получавших лечения

Наименование	Категории пациентов	Без ЦП	С компенси- рованным ЦП	С декомпенси- рованным ЦП
Предпочтительные режимы ПВТ	LED/SOF	12 нед.	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.
	OMB/PAR/RIT+ DAS 1	12 нед.	12 нед.	Не одобрен
	SOF/VEL*	12 нед.	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.
	SOF+DCV	12 нед.	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.
	EBR/GZR*	12 нед.	12 нед.	Не одобрен
Альтернативные режимы ПВТ	SOF*+SMV	12 нед.	± RBV 24 нед.	Не одобрен
	SMV+Peg-IFNα+ RBV	24 нед. 2	48 нед. 2	Не одобрен
	SOF*+Peg-IFNα+ RBV	12-24 нед. 3	24 нед.	Не одобрен
	Peg-IFNα+RBV	24-72 нед. 4	48-72 нед. 4	Не одобрен

1 Рекомендован ВОЗ в качестве альтернативного режима [1]
2 Первые 12 недель из общего курса проводится тройная терапия с последующим курсом двойной терапии Peg-IFNα и RBV
3 Следует учитывать возможное продление терапии до 24 недель, особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов в анамнезе, связанных с более низким уровнем ответа на терапию интерфероном (например, выраженный фиброз/цирроз печени, высокая исходная вирусная нагрузка, негроидная раса, наличие не-СС генотипа IL28Б, предшествующий нулевой ответ на терапию Peg-IFNα и RBV)
4 При двойной терапии доза RBV должна быть подобрана исходя из веса пациента, 15 мг/кг. Длительность терапии определяется исходными характеристиками пациента, вируса, а также вирусологическим ответом на 4, 12, (24) неделях лечения. Вероятность УВО прямо пропорциональна скорости клиренса HCV РНК Высокая или низкая исходная вирусная нагрузка может быть полезным критерием при лечении пациентов двойной терапией. У пациентов, достигших БВО, с исходной высокой ВН (>400,000 МЕ/мл) и/или имеющих неблагоприятные факторы (ИМТ>25, ИР, МС, тяжелый фиброз или ЦП), а также у пациентов, достигших РВО (без БВО), рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель. У пациентов с исходной низкой ВН ( * В случае регистрации и разрешения к применению в РК по соответствующим показаниям

Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 2 генотипа, ранее не получавших лечения, приведены в Таблице 11.

Таблица 11. Режимы терапии для пациентов со 2 генотипом ВГС, ранее не получавших лечения

Наименование	Категории пациентов	Без ЦП	С компенси- рованным ЦП	С декомпенси- рованным ЦП
Предпочтительные режимы ПВТ	SOF+DCV	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед. 1	24 нед. или + RBV 12 нед.
Предпочтительные режимы ПВТ	SOF/VEL*	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед
Альтернативные режимы ПВТ	SOF*+RBV	12 нед. 2	24 нед.	24-48 нед.
Альтернативные режимы ПВТ	Peg-IFNα+RBV	24-48 нед. 3	24-48 нед. 3	Не одобрен

1 В соответствии с рекомендациями EASL – 12 недель без RBV; в соответствии с рекомендациями AASLD–16-24 нед. в комбинации с RBV
2 Целесообразно продление терапии до 24 недель для групп пациентов с наличием одного или более факторов, связанных с более низким ответом (тяжелый фиброз, высокая исходная вирусная нагрузка, предшествующий нулевой ответ на терапию Peg-IFNα и RBV)
3 При двойной терапии доза RBV должна быть подобрана исходя из веса пациента, 15 мг/кг. Длительность терапии определяется исходными характеристиками пациента, вируса, а также вирусологическим ответом на 4, 12, (24) неделях лечения. Вероятность УВО прямо пропорционально скорости клиренса HCV РНК. Высокая или низкая исходная вирусная нагрузка может быть полезным критерием при лечении пациентов двойной терапией. У пациентов, достигших БВО, с исходной высокой ВН (>400,000 МЕ/мл) и/или имеющих неблагоприятные факторы (ИМТ>25, ИР, МС, тяжелый фиброз или ЦП), а также у пациентов, достигших РВО (без БВО), рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель. У пациентов с исходной низкой ВН ( * В случае регистрации и разрешения к применению в РК по соответствующим показаниям

Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 3 генотипа, ранее не получавших лечения, приведены в Таблице 12.

Таблица 12. Режимы терапии для пациентов с 3 генотипом ВГС, ранее не получавших лечения

Наименование	Категории пациентов	Без ЦП	С компенси- рованным ЦП	С декомпенси- рованным ЦП
Предпочтительные режимы ПВТ	SOF+DCV	12 нед.	+ RBV 24 нед.	+ RBV 24 нед.
Предпочтительные режимы ПВТ	SOF/VEL*	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.	+ RBV 24 нед.
Альтернативные Режимы ПВТ	LDV/SOF	+ RBV 24 нед.	+ RBV 24 нед.	Не одобрен
	SOF*+RBV	24 нед.	Не одобрен	Не одобрен
	SOF*+Peg-IFNα+ RBV	12 нед. 1	12 нед. 1	Не одобрен
	Peg-IFNα+RBV	24-72 нед. 2	48-72 нед. 3	Не одобрен

1 Следует учитывать возможное продление терапии свыше 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов в анамнезе, связанных с более низким уровнем ответа на терапию интерфероном (например, выраженный фиброз/цирроз печени, высокая исходная вирусная нагрузка)
2 При двойной терапии доза RBV должна быть подобрана исходя из веса пациента, 15 мг/кг Длительность терапии определяется исходными характеристиками пациента, вируса, а также вирусологическим ответом на 4, 12, (24) неделях лечения. Вероятность УВО прямо пропорционально скорости клиренса HCV РНК Высокая или низкая исходная вирусная нагрузка может быть полезным критерием при лечении пациентов двойной терапией. У пациентов, достигших БВО, с исходной высокой ВН (>400,000 МЕ/мл) и/или имеющих неблагоприятные факторы (ИМТ>25, ИР, МС, тяжелый фиброз или ЦП), а также у пациентов, достигших РВО (без БВО), рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель. У пациентов с исходной низкой ВН ( * В случае регистрации и разрешения к применению в РК по соответствующим показаниям

Лечение пациентов с ХГС с неудачей предшествующей ПВТ
Повторное лечение проводится в соответствии со следующими положениями:
· выбор повторной ПВТ зависит от режима терапии, оказавшейся неудачной;
· в случае неудачи двойной ПВТ на основе Peg-IFNα и RBV у пациентов со 2 генотипом ВГС повторную терапию проводят в безинтерфероновом режиме аналогично рекомендациям для пациентов, ранее не получавших ПВТ (Таблица 11);
· в случае неудачи двойной ПВТ на основе Peg-IFNα и RBV у пациентов с 1 и 3 генотипами ВГС повторную терапию следует проводить в безинтерфероновых режимах, указанных в Таблицах 13-15;
· в случае неудачи ПВТ с использованием ПАПД у пациентов, не нуждающихся в безотлагательной повторной терапии, возможно динамическое наблюдение перед одобрением более эффективных режимов лечения;
· в случае неудачи ПВТ с использованием ПАПД у пациентов, нуждающихся в безотлагательной повторной терапии, ее режим может быть подобран в соответствии с рекомендациями EASL (Таблица 16);
· в случае неудачи ПВТ с использованием противовирусных агентов прямого действия желательно определение резистент–ассоциированных вариантов ВГС для подбора более оптимального режима.

Таблица 13. Режимы повторной ПВТ у пациентов с 1a генотипом ВГС с неудачей лечения на основе Peg-IFNα/RBV

Наимено вание	Категории пациентов	Без ЦП	С компенси- рованным ЦП	С декомпенси- рованным ЦП
Режимы ПВТ	LED/SOF	24 нед. или + RBV 12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.
	OMB/PAR/ RIT+DAS	+ RBV 12 нед.	+ RBV 24 нед.	Не одобрен
	SOF/VEL*	12 нед.	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.
	SOF+DCV	24 нед. или + RBV 12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.
	EBR/GZR*	При HCV РНК ≤800,000 (5.9 log) МЕ/мл: нед.; При HCV НК>800,000 (5.9 log) МЕ/мл + RBV 16 нед.	При HCV РНК ≤800,000 (5.9 log) МЕ/мл: нед.; При HCV НК>800,000 (5.9 log) МЕ/мл + RBV 16 нед.	Не одобрен

*После регистрации и разрешения к применению в РК по соответствующим показаниям

Таблица 14. Режимы повторной ПВТ у пациентов с 1b генотипом ВГС с неудачей лечения на основе Peg-IFNα/RBV

Наименование	Категории пациентов	Без ЦП	С компенси- рованным ЦП	С декомпенси- рованным ЦП
Режимы ПВТ	LED/SOF	12 нед.	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.
	OMB/PAR/RIT+DAS	12 нед.	12 нед.	Не одобрен
	SOF/VEL*	12 нед.	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.
	SOF+DCV*	12 нед.	12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.
	EBR/GZR*	12 нед.	12 нед.	Не одобрен

*После регистрации и разрешения к применению в РК по соответствующим показаниям

Таблица 15. Режимы повторной ПВТ у пациентов с 3 генотипом ВГС с неудачей лечения на основе Peg-IFNα/RBV

Наименование	Категории пациентов	Без ЦП	С компенси- рованным ЦП	С декомпенси- рованным ЦП
Режимы ПВТ	SOF/VEL*	24 нед. или + RBV 12 нед.	24 нед. или + RBV 12 нед.	+ RBV 24 нед.
Режимы ПВТ	SOF+DCV*	24 нед. или + RBV 12 нед.	+ RBV 24 нед.	+ RBV 24 нед.

*После регистрации и разрешения к применению в РК по соответствующим показаниям

Таблица 16. Возможные режимы повторной ПВТ у пациентов с неудачей лечения на основе ПАПД

Режим терапии с неудачей ответа	PegIFN-α + RBV + TVR или BOC или SMV	SOF + SMV	Режимы с ингибиторами NS5A (LDV, OMB, EBR, DCV)			SOF или SOF+RBV или SOF+ PegIFN-α + RBV
Генотип	1	1	1a	1b	2,3	1	2, 3
Возможный режим повторной терапии	LDV/ SOF	+RBV 12 нед.	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.	–	–	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.	–
	SOF/VEL*	+RBV 12 нед.	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.	–	–	+RBV 24 нед.	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.
	OMB / PAR/ RIT+DAS	–	–	–	–	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.	–
	EBR/GZR*	–	–	–	–	–	F0-F2 с HCV РНК ≤800,000 (5.9 log) МЕ/мл: + RBV 12 нед.; F0-F2 с HCV РНК>800,000 (5.9 log) МЕ/мл или F3-F4: + RBV 24 нед.	–
	SOF+DCV*	+RBV 12 нед.	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.	–	–	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.
	SOF+SMV	–	–	–	–	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.	–
	SOF+OMB/ PAR/RIT+DAS	–	–	+RBV 24 нед.	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.	–	–
	SOF+EBR/GZR*	–	–	+RBV 24 нед.	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.	–	–
	SOF+DCV*+SMV	–	–	+RBV 24 нед.	F0-F2: +RBV 12 нед.; F3-F4: +RBV 24 нед.	–	–

* В случае регистрации и разрешения к применению в РК по соответствующим показаниям

Тактика лечения в особых группах представлена в Таблице 17 [4-15].

Таблица 17. Тактика лечения в особых группах

Категория пациентов	Тактика
Компенсированный ЦП	• Режимы ПВТ приведены в таблицах 10-14 • Мониторинг и менеджмент побочных явлений, особенно у пациентов с портальной гипертензией, низким числом тромбоцитов (
Декомпенсированный ЦП без ГЦК с показаниями к ТП (MELD <18-20)	• Своевременная терапия может элиминировать вирус до ТП или исключить пациента из списка кандидатов на ТП (В1) • Peg-IFNα и ингибиторы протеазы противопоказаны (A1). Возможные режимы ПВТ указаны в Таблицах 9-16, при этом в случае необходимости RBV можно назначать, начиная с дозы 600 мг/сутки, постепенно увеличивая ее в зависимости от переносимости (A1) • Учитывая ограниченный объем данных по безопасности у пациентов с декомпенсированным ЦП, ожидающих ТП, необходимы регулярные клинические и лабораторные обследования (B2)
Декомпенсированный ЦП без ГЦК с показаниями к ТП (MELD >18-20)	• ПВТ обычно проводится после ТП, за исключением случаев, когда время ожидания ТП превышает 6 месяцев (B1)
ГЦК с показаниями к ТП	• Лечение следует начинать как можно раньше для того, чтобы завершить полный курс до ТП (B1) • Пациенты без ЦП или с компенсированным ЦП (Child-Pugh A) должны получать лечение до ТП согласно стандартным рекомендациям (B1)
Рецидивы после ТП	• Кандидаты на ПВТ (A1) • Лечение следует начинать вскоре (как правило, через 3 месяца) после ТП (A1) • Срочными показаниями к ПВТ являются: острый холестатический гепатит, наличие фиброза умеренной-высокой степени тяжести или портальная гипертензия через 1 год после трансплантации являются прогностическими факторами быстрого прогрессирования заболевания и отторжения трансплантата, а также указывают на необходимость срочного проведения ПВТ (A1) • При генотипе 1 без ЦП, с компенсированным ЦП (Child-Pugh A) или с декомпенсированным ЦП (Child-Pugh B, C), пациенты должны получать комбинацию LDV/SOF или SOF+DCV в течение 12 недель вместе с RBV, без необходимости в коррекции доз иммунодепрессантов (за исключением эверолимуса) (A1) • При генотипе 2 без ЦП, с компенсированным ЦП (Child-Pugh A) или с декомпенсированным ЦП (Child-Pugh B, C), пациенты должны получать комбинацию SOF+DCV в течение 12 недель вместе с RBV, без необходимости в коррекции доз иммунодепрессантов (за исключением эверолимуса) (B1) • При генотипе 3 без ЦП, с компенсированным ЦП (Child-Pugh A) или с декомпенсированным ЦП (Child-Pugh B, C), пациенты должны получать комбинацию SOF+DCV в течение 24 недель вместе с RBV, без необходимости в коррекции доз иммунодепрессантов (за исключением эверолимуса) (B1) • У пациентов с декомпенсированным ЦП терапию RBV можно начинать с дозы 600 мг/сутки, постепенно увеличивая ее, исходя из переносимости препарата (B1). Пациенты с противопоказаниями или с плохой переносимостью RBV должны получать ПВТ в течение 24 недель (B1).
Декомпенсированный ЦП без показаний к ТП	· ПВТ показана в экстренном порядке (A1) · Peg-IFNα и ингибиторы протеазы противопоказаны (A1). Возможные режимы ПВТ указаны в Таблицах 9-16, при этом в случае необходимости RBV можно назначать, начиная с дозы 600 мг/сутки, постепенно увеличивая ее в зависимости от переносимости (A1) · Пациенты с противопоказаниями или с плохой переносимостью RBV должны получать ПВТ в течение 24 недель (B1).
ГЦК без показаний к ТП	· С учетом наличия тяжелого фиброза / ЦП показана ПВТ в соответствии со стандартными режимами (Таблицы 9-16) (B2)
Ко-инфекция ВИЧ	· Прогрессирование заболевания печени происходит быстрее при ко-инфекции ВГС/ВИЧ, в особенности при низком уровне CD4 клеток, в связи с чем необходимо рассмотреть возможность более раннего назначения АРВТ (В2) · Показания для ПВТ аналогичны таковым для пациентов с моноинфекцией ВГС (А1) · Режимы с использованием ПАПД идентичны таковым при моноинфекции ВГС (Таблицы 9-16) (А1) · При использовании интерферон-содержащих режимов сокращение сроков терапии у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, до 24 недель не допускается (В2) · При проведении ПВТ необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия с препаратами АРВТ и руководствоваться соответствующими инструкциями на предмет данных взаимодействий и возможного режима дозирования (А1)
Ко-инфекция ВГВ	· Пациенты с коинфекцией ВГВ должны получать те же режимы лечения, что и пациенты с моноинфекцией ВГС (B1) · При обнаружении ХГВ, в том числе, оккультного, во время ПВТ с использованием ПАПД по поводу ХГС пациентам необходимо сопутствующее лечение ВГВ-инфекции аналогами нуклеозидов / нуклеотидов (B1) · В случаях ПВТ с использованием интерферон-содержащих режимов, длительность применения Peg-IFNα должна корреспондироваться с соответствующими стандартами лечения ХГВ (48 недель) (В1)
Иммунокомплексные проявления ХГС	· Для лечения криоглобулинемии смешанного типа и заболевания почек, связанного с ВГС, используются стандартные режимы ПВТ (Таблицы 9-16), при этом требуется тщательный мониторинг нежелательных явлений (B1) · У пациентов с ВГС-ассоциированной лимфомой следует использовать режимы, не включающие Peg-IFNα (B1)
ХБП, гемодиализ	· Пациенты с ХБП легкой и средней степени тяжести (СКФ≥30 мл/мин/1,73 м 2 ) должны получать лечение ПАПД без коррекции доз в соответствии с общими рекомендациями (A1) · Пациенты с тяжелой ХБП (СКФ · Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1a с тяжелой ХБП (СКФ · Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1b с тяжелой ХБП (СКФ · У пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 с тяжелой ХБП (СКФ · У пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3 с тяжелой ХБП (СКФ · У пациентов с ЦП и пациентов, имеющих противопоказания/непереносимость RBV, имеются преимущества 24-недельного курса ПВТ с использованием ПАПД без RBV (B2) · При невозможности применения ПАПД и наличии неотложных показаний к ПВТ, назначение Peg-IFNα осуществляется с большой осторожностью в уменьшенных дозах (1,125 мкг/кг/нед. для Peg-IFNα 2b при СКФ 30-50 мл/мин/1,73/м 2 ; 135 мкг/нед. для Peg-IFNα 2a и 0,75 мкг/кг/нед. для Peg-IFNα 2b при СКФ · Пациенты, получающие RBV должны регулярно и тщательно наблюдаться. В случае снижения Hb
Реципиенты солидных органов (кроме печени)	· ПВТ рекомендована после трансплантации при условии, что ожидаемая продолжительность жизни реципиента превышает 1 год (А1) · ПВТ назначается в безинтерфероновых режимах в соответствии со стандартными рекомендациями (Таблицы 9-16) с учетом лекарственных взаимодействий с иммуносупрессантами (B1)
ЛУИН и лица, длительное время получающие поддерживающую заместительную терапию	· Решения, касающиеся выбора режима терапии и ее проведения, принимаются совместно с наркологом (B1) · Для лечения ВГС-инфекции у ЛУИН используются те же режимы, что и для лиц, не потребляющих инъекционные наркотики. Для ЛУИН не требуется проводить специальную коррекцию доз метадона и бупренорфина; однако, необходимо наблюдение за появлением признаков опиоидной токсичности, либо отказ от использования опиоидов (B1) · Опиоидная заместительная терапия не является противопоказанием к ПВТ и ТП (B1)
Гемоглобинопатии	· Показания к ПВТ соответствуют стандартным (А1) · ПВТ предпочтительна в режимах, не включающих Peg-IFNα и RBV в соответствии со стандартными рекомендациями (Таблицы 9-16) (B1)
Беременность	· Наличие хронической инфекции ВГС при компенсированном заболевании печени не является противопоказанием для вынашивания беременности, естественного родоразрешения и грудного вскармливания · Риск инфицирования детей, рожденных от матерей, инфицированных HCV, составляет 1-5% · ПВТ во время беременности абсолютно противопоказана (А1)

* В случае регистрации и разрешения к применению в РК по соответствующим показаниям

Мониторинг ПВТ включает динамическую оценку ее эффективности, безопасности и лекарственных взаимодействий [1,4-15].

Мониторинг эффективности ПВТ основывается на следующих положениях [1,4-15]:
· с целью оценки вирусологического ответа в период ПВТ, а также спустя 12-48 недель после ее окончания, осуществляется мониторинг HCV РНК с помощью ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения ≤15 МЕ/мл (A1);
· при невозможности проведения ПЦР в качестве альтернативы может использоваться изменение HCV core Ag (A1);
· в случае безинтерфероновых режимов на основе ПАПД вирусологический ответ оценивается перед началом лечения, между 2 и 4 неделями, в конце терапии и через 12 или 24 недели после ее окончания (Таблица 18) (A2);
· в случае интерферон-содержащих режимов оцениваются быстрый вирусологический ответ (БВО), ранний вирусологический ответ (РВО, который может быть полным и неполным), полный медленный вирусологический ответ (МВО), непосредственный ответ или ответ по окончании терапии (ООТ), устойчивый вирусологический ответ (УВО), нулевой ответ, частичный ответ, вирусологический прорыв и рецидив (Таблицы 19, 20);
· помимо вирусологического ответа, целесообразно оценивать также биохимический ответ (по динамике ФПП) и морфологический ответ (по динамике показателей непрямой эластографии, LBx).

Таблица 18. Мониторинг ПВТ с использованием ПАПД (без интерферона)

Исследования	Сроки	Комментарии
HCV РНК или (при невозможности использования ПЦР) HCV core Ag	• До начала ПВТ, между 2-4 неделями, непосредственно по окончании (8, 12, 16 или 24 недели при 8, 12, 16 или 24-недельных курсах ПВТ соответственно) и через 12 или 24 недель после окончания ПВТ (УВО 12 или УВО 24)	• В зависимости от длительности ПВТ
Оценка побочных явлений	• При каждом визите	• В зависимости от режима терапии ПВТ
Мониторинг возможных лекарственных взаимодействий	• При каждом визите	• У пациентов, получающих лечение по поводу сопутствующих или интеркуррентных заболеваний
ОАК с подсчетом тромбоцитов	• На 2 и 4 неделях и далее с 4-8-недельными интервалами	• Особенно важно при получении пациентом RBV
АЛТ (АСТ)	• На 4, 8, 12 (24) неделях во время и на 12 и 24 неделях после ПВТ	• В зависимости от длительности ПВТ
Креатинин	• На 2, 4 неделях, далее ежемесячно во время и на 12 и 24 неделях после ПВТ	• важно у пациентов, получающих SOF
Билирубин	• На 2, 4 неделях, далее ежемесячно во время и на 12 и 24 неделях после ПВТ	• важно у пациентов, получающих SMV, OMB/ PAR/RIT+DAS, RBV
Другие ФПП	• На 4, 8, 12 (24) неделях во время и на 12 и 24 неделях после ПВТ или по показаниям	• По показаниям • ( альбумин, МНО, электролиты у пациентов с ЦП и т.д.)

Таблица 19. Варианты вирусологического ответа при проведении стандартной терапии ХГС

Вирусологический ответ	Определение
Быстрый вирусологический ответ (БВО)	Неопределяемый уровень HCV РНК в крови на 4 неделе лечения
Ранний вирусологический ответ (РВО) = Ранний полный вирусологический ответ	Неопределяемый уровень HCV РНК в крови на 12 неделе лечения, сохраняющийся до окончания лечения с использованием ИФН-содержащих режимов
Медленный вирусологический ответ (МВО) = Ранний неполный вирусологический ответ	Снижение уровня HCV РНК в крови более чем на 2 log₁₀ ниже исходного на 12-й неделе терапии с использованием ИФН-содержащих режимов, но при этом неопределяемый уровень не достигается. На 24 неделе лечения уровень HCV РНК уже не определяется и сохраняется неопределяемым до окончания лечения
Ответ по окончании терапии (ООТ)	Неопределяемый уровень HCV РНК на момент окончания терапии
Устойчивый вирусологический ответ на 12 или 24 неделе (УВО12 или УВО24)	Неопределяемый уровень HCV РНК в крови через 12 или 24 недели после окончания лечения
Нулевой ответ	Снижение уровня HCV РНК в крови менее чем на 2 log₁₀ на 12 неделе лечения с использованием ИФН-содержащих режимов
Частичный ответ	Снижение уровня HCV РНК в крови более чем на 2 log₁₀ на 12 неделе терапии с использованием ИФН-содержащих режимов, но при этом неопределяемый уровень HCV РНК не достигается как на 12, так и на 24 неделе лечения
Вирусологический прорыв	Повторное появление HCV РНК в крови после достижения неопределяемого уровня HCV РНК в любое время в процессе противовирусной терапии
Рецидив	Появление HCV РНК в крови в течение 24 недель после окончания успешного курса терапии (т.е. после достижения неопределяемого уровня HCV РНК на момент окончания лечения)

Таблица 20. Исследования для пациентов с ХГС, находящихся на ПВТ с использованием интерферон-содержащих режимов

Недели

120

144

Оценка функции/тяжести заболевания печени

АЛТ, АСТ

(+)

ГГТ*

ЩФ*

билирубин*

МНО или ПВ*

альбумин*

глюкоза*

креатинин*

холестерин*

К + , Na + *

(+)

АФП

(+)

УЗИ ОБП

(+)

LBx/Эластометрия

ЭГДС

(+)

Оценка побочных явлений / противопоказаний, предикторов ответа на ПВТ

ОАК с подсчетом тромбоцитов

(+)

ОАМ

осмотр глазного дна

ТТГ

скрининг депрессии

физикальный осмотр

тест на беременность

ЭКГ**

Рентгенография органов грудной клетки, КТ, МРТ и др. исследования***

осмотры узких специалистов***

Полиморфизм гена ИЛ 28В****

Оценка наличия ко-инфекций и других заболеваний печени

HBsAg, HBeAg,
anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc

anti-HDV (у носителей HBsAg)

anti-HIV

альфа1-антитрипсин

церулоплазмин

Сыв. железо и ферритин/ОЖСС

ANA, AMA, IgG

* по показаниям также мониторируются во время терапии
** дополнительные исследования у пациентов старше 50 лет или имеющих ССЗ в анамнезе
*** дополнительные исследования, проводимые по показаниям
(+) исследования необходимые для пациентов с ЦП
**** дополнительное исследование у пациентов с 1 генотипом ВГС, полезное в принятии решения в пользу двойной или тройной терапии

Мониторинг безопасности ПВТ основывается на следующих положениях [1,4-15]:
· пациенты должны обследоваться на предмет побочных явлений ПВТ во время каждого визита (A1);
· влияние противовирусных препаратов на клинические, гематологические и биохимические показатели в случае безинтерфероновых режимов ПВТ оценивается в сроки, указанные в Таблице 18, а в случае интерферон-содержащих режимов – в сроки, указанные в Таблице 20 (А1);
· с учетом риска развития гипотиреоза при использовании интерферон-содержащих режимов ПВТ, необходимо контролировать уровень ТТГ не только во время, но в и течение как минимум 2 лет после окончания лечения (В1);
· необходим контроль за соблюдением эффективной контрацепции женщинами репродуктивного возраста и/или их партнерами-мужчинами, получающими ПВТ, а, в случае использования RBV – еще не менее 6 месяцев после окончания лечения (A1).

Мониторинг лекарственных взаимодействий основывается на следующих положениях [1,4-15]:
· во время ПВТ необходима оценка потенциальных лекарственных взаимодействий с препаратами, назначаемыми по поводу сопутствующих заболеваний (A1) на основании утвержденных инструкций по применению, доступных он-лайн ресурсов (например, www.hep-druginteractions.org) или мобильных приложений (Hep iChart);
· перед планируемой ПВТ пациента следует информировать о риске лекарственных взаимодействий с назначаемыми по поводу сопутствующих заболеваний препаратами, и необходимости предварительной консультации перед их применением (А1);
· по возможности использование назначенных по поводу сопутствующих заболеваний препаратов, имеющих риск потенциальных взаимодействий, следует прекратить на период ХГС, либо произвести замену на альтернативные препараты, не имеющие таких взаимодействий, по согласованию с профильными специалистами (B1).

Перечень лекарственных средств
Перечень основных лекарственных средств, используемых на амбулаторном уровне, указан в таблице 21 [1,4-15]:

Таблица 21. Перечень основных лекарственных средств, используемых на амбулаторном уровне

МНН	Фармакотерапевтическая группа	Форма выпуска	УД	Вероятность применения
Ледипасвир/ Софосбувир	Противовирусные препараты прямого действия. Ингибитор NS5A/ Ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B Код АТХ J05AX65	Таблетки, 90 мг/400 мг	А	25%
Омбитасвир/ Паритапревир/ Ритонавир + Дасабувир	Противовирусные препараты прямого действия. Ингибитор белка NS5A/ Ингибитор протеазы NS3/4A/ Фармакокинетический бустер + Ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B. Код АТХ J05A	Таблеток набор, содержащий: Омбитасвир 12,5 мг/ Паритапревир 75 мг/ Ритонавир 50 мг + Дасабувир 250 мг	А	20%
Симепревир	Противовирусные препараты прямого действия. Ингибитор протеазы NS3/4A. Код АТХ J05AE14	Капсулы 150 мг	А	5%
Софосбувир	Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B Код АТХ J05AX15	Таблетки, 400 мг	А	20%
Даклатасвир*	Противовирусные препараты прямого действия. Ингибитор NS5A Код АТХ J05AX14	Таблетки, 60 мг	А	15%
Элбасвир/ Гразопревир*	Противовирусные препараты прямого действия. Ингибитор NS5A / Ингибитор протеазы NS3/4A Код АТХ J05AX68	Таблетки, 50/100 мг	А	5%
Пегилированный интерферон альфа-2а	Интерфероны. Код АТХ L03АВ11	Раствор для инъекций 180 мкг/0,5 мл	А	10%
Пегилированный интерферон альфа-2b	Интерфероны. Код АТХ L03AB10	Раствор для инъекций 50 мкг/0,5 мл 80 мкг/0,5 мл 100 мкг/0,5 мл 120 мкг/0,5 мл 150 мкг/0,5 мл	А	10%
Рибавирин	Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды. Код АТХ J05АB04	Капсулы/таблетки 200 мг	А	30%

· применять после регистрации на территории в РК

Перечень дополнительных лекарственных средств, используемых на амбулаторном уровне, указан в Таблице 22 [1,4-15]. Более подробную информацию о применении лекарственных средств см. в инструкции к применению (www.dari.kz) и на сайте Казахстанского национального лекарственного формуляра (www.knf.kz).

Таблица 22. Перечень дополнительных лекарственных средств, необходимых на амбулаторном уровне

МНН	Фармакотерапевтическая группа	Форма выпуска	Показания к применению	УД	Вероят-ность приме-нения
Элтромбопаг	Антигеморрагические препараты. Витамин К и другие гемостатики. Прочие системные гемостатики. Элтромбопаг. Код АТХ B02BX05	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг; 25 мг	Тромбоцитопения у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, где степень тромбоцитопении является основным фактором, препятствующим или ограничивающим проведение оптимальной терапии интерферонами	B	5 %
Урсодезоксихолевая кислота	Препарат, влияющий на функции печени КОД АТС A05AA02	Капсулы, 250 мг; 300 мг	Внутрипеченочный холестаз	A	30%
Цетиризин	Противоаллергическое средство — H1- блокатор гистаминовых рецепторов КОД АТС R06AE07	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг; 10 мг	Крапивница и другие виды аллергических реакций	B	20%
Флуоксетин*	Психоаналептики. Антидепрессанты. Серотонина обратного захвата ингибиторы селективные. КОД АТС N06AB03	Капсулы, 20 мг	Депрессия, в том числе, вызванная или усугубившаяся на фоне интерферонотерапии	A	10%
Левотироксин натрия	Препараты для лечения заболеваний щитовидной железы. Тиреоидное средство, КОД АТС H03AA01	Таблетки, 25 мкг; 50 мкг; 75 мкг; 100 мкг	Гипотироез, включая случаи, индуцированные интерферонотерапией	A	5%
Тиамазол	Препараты для лечения заболеваний щитовидной железы. Антитиреоидные препараты. Серосодержащие производные имидазола. Тиамазол. Код АТХ H03BB02	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 10 мг	Гипертиреоз, включая случаи, индуцированные интерферонотерапией

*назначать после консультации и под наблюдением психотерапевта.

** необходимо определение чувствительности микроорганизмов, при эмпирической терапии использовать локальные данные по чувствительности микроорганизмов

Дальнейшее ведение

Дальнейшее ведение пациентов, достигших УВО, основывается на следующих положениях [1,4-15]:
· пациентов необходимо проинформировать о риске повторного инфицирования в целях его снижения (A1);
· пациентам без тяжелого фиброза/ЦП, имеющим УВО, следует повторно определить HCV РНК с помощью качественного ПЦР-теста (или при невозможности проведения ПЦР – HCV core Ag) и АЛТ через 48 недель после окончания ПЦР; если уровни АЛТ в норме, и анализ на HCV РНК дал отрицательный результат, наблюдение за пациентами прекращается (A1);
· пациенты с прогрессирующим фиброзом (F3) и циррозом, у которых достигнут УВО, должны проходить скрининг на ГЦК (УЗИ и АФП) не реже, чем каждые 6 месяцев (A1);
· ведение пациентов, достигших УВО, с осложнениями ЦП осуществляется согласно соответствующему протоколу;
· достигшие УВО пациенты из групп риска, ввиду возможности реинфекции, нуждаются в ежегодном скрининге на наличие HCV RNA методом ПЦР (B2).

Дальнейшее ведение пациентов, не получавших лечение или у которых предыдущая терапия была неудачной, основывается на следующих положениях [1,4-15]:
· пациенты, не получавшие лечение, или у которых предыдущая терапия была неудачной, нуждаются в динамическом наблюдении (С2);
· причины, по которым пациент не получил лечение, а также причины неэффективности лечения должны быть документально зафиксированы. В случае неэффективности терапии необходимо четко документировать вариант вирусологического ответа на терапию;
· для данной категории пациентов целесообразно проводить динамическое обследование, включающее ОАК с подсчетом тромбоцитов, ФПП, АФП, УЗИ ОБП, непрямую эластографию печени (за исключением пациентов с верифицированным ЦП), ЭГДС (при ЦП) (C2);
· скрининг ГЦК должен проводиться регулярно с интервалом в 6 месяцев при ХГС без ЦП и каждые 3 месяца – в случаях ЦП (А2);
· пациенты с неудачей предшествующей ПВТ являются кандидатами для повторной терапии, согласно п. 3.2.4 настоящего протокола.

Индикаторы эффективности лечения включают [1,4-15]:
· достижение УВО;
· биохимический ответ (нормализация активности АЛТ и АСТ);
· улучшение гистологической картины, либо данных непрямой эластометрии печени.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Основные принципы, показания, противопоказания и режимы терапии соответствуют таковым на амбулаторном уровне.

Немедикаментозное лечение: см. амбулаторный уровень.

Медикаментозное лечение:
Перечень основных лекарственных средств см. амбулаторный уровень.

Перечень дополнительных лекарственных средств смотреть Таблицу 23. Дополнительные лекарственные средства используются для коррекции нежелательных побочных явлений противовирусных препаратов. Более подробную информацию о применении лекарственных средств смотреть в инструкции к применению (www.dari.kz) и на сайте Казахстанского национального лекарственного формуляра (www.knf.kz).

Таблица 23. Перечень дополнительных лекарственных средств, используемых на стационарном уровне

МНН	Фармакотерапевтическая группа	Форма выпуска	Показания к применению	УД	Вероят-ность приме-нения
Филграстим	Стимуляторы гемопоэза (лейкопоэза) КОД АТС L03AA02	Раствор для внутривенного и подкожного введения, флаконы, 30 млн ЕД (300 мкг)	Нейтропении, включая случаи, индуцированные интерферонотерапией (абсолютное число нейтрофилов 1 × 10 9 /л и менее), когда другие меры по контролю нейтропении недостаточны для снижения риска бактериальных инфекций	B	10%
Эритропоэтин альфа	Стимуляторы гемопоэза (эритропоэза) КОД АТС B03XA01	Раствор для внутривенного и подкожного введения; шприц, 1000 ME; 2000 ME; 4000 МЕ; 10 000 МЕ	Симптоматическая анемия, включая случаи, индуцированные интерферонотерапией	B	10%
Эпоэтин бета	Стимуляторы гемопоэза (эритропоэза) КОД АТС B03XA01	раствор для в/в и п/к введения, шприц-тюбики, 1000 ME; 2000 ME; 10 000 МЕ	Симптоматическая анемия, включая случаи, индуцированные интерферонотерапией	B	10%
Элтромбопаг	Антигеморрагические препараты. Витамин К и другие гемостатики. Прочие системные гемостатики. Элтромбопаг. Код АТХ B02BX05	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг; 25 мг	Тромбоцитопения у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, где степень тромбоцитопении является основным фактором, препятствующим или ограничивающим проведение оптимальной терапии интерферонами	B	5 %
Урсодезоксихолевая кислота	Препарат, влияющий на функции печени КОД АТС A05AA02	Капсулы, 250 мг; 300 мг	Внутрипеченочный холестаз	A	30%
Цетиризин	Противоаллергическое средство — H1- блокатор гистаминовых рецепторов КОД АТС R06AE07	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг; 10 мг	Крапивница и другие виды аллергических реакций	B	20%
Флуоксетин*	Психоаналептики. Антидепрессанты. Серотонина обратного захвата ингибиторы селективные. КОД АТС N06AB03	Капсулы, 20 мг	Депрессия, в том числе, вызванная или усугубившаяся на фоне интерферонотерапии	A	10%
Левотироксин натрия	Препараты для лечения заболеваний щитовидной железы. Тиреоидное средство, КОД АТС H03AA01	Таблетки, 25 мкг; 50 мкг; 75 мкг; 100 мкг	Гипотироез, включая случаи, индуцированные интерферонотерапией	A	5%
Тиамазол	Препараты для лечения заболеваний щитовидной железы. Антитиреоидные препараты. Серосодержащие производные имидазола. Тиамазол. Код АТХ H03BB02	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 10 мг	Гипертиреоз, включая случаи, индуцированные интерферонотерапией

*назначать после консультации и под наблюдением психотерапевта.

Хирургические вмешательства включают малоинвазивные манипуляции при осложнениях ЦП (эндоскопическое лигирование/склерозирование варикозно- расширенных вен, парциальную эмболизацию селезеночной артерии, радиочастотную аблацию и трансартериальную хемоэмболизацию ГЦК), хирургические методы коррекции портальной гипертензии, резекцию и трансплантацию печени. Показания, противопоказания и техника выполнения данных вмешательств приведены в соответствующих клинических протоколах.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации включают:
· выраженную активность заболевания;
· декомпенсацию заболевания печени (включая осложнения ЦП);
· определение показаний и обследований перед ТП;
· проведение ПБП;
· начальный период ПВТ у пациентов с высоким риском развития ее осложнений;
· побочные явления в результате ПВТ (цитопении, инфекции, психоневрологические нарушения и другие побочные явления средней и тяжелой степени).

Показания для экстренной госпитализации для пациентов с тяжелым заболеванием печени (ЦП в исходе ХГС и его осложнениями) приведены в соответствующем протоколе.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
1. 1) WHO Guidelines on hepatitis B and C testing 2017. Publication date: February 2017. Languages: English. ISBN: 978-92-4-154998-1. 2) An updated dose–response meta-analysis of coffee consumption and liver cancer risk. Chengbo Yu, Qing Cao, Ping Chen, Shigui Yang, Min Deng, Yugang Wang, and Lanjuan Lib. SCIENTIFIC. 2017. RepoRts. | 6:37488 | DOI: 10.1038/srep37488. 3) Molecular Bases Underlying the Hepatoprotective Effects of Coffee. Federico Salomone, Fabio Galvano and Giovanni Li Volti. Nutrients 2017, 9, 85; doi:10.3390/nu9010085. 4) Coffee Intake Is Associated with a Lower Liver Stiffness in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Hepatitis C, and Hepatitis B. Hodge A, Lim S, Goh E, Wong O, Marsh P, Knight V, Sievert W de Courten B. Nutrients 2017, 9, 56; doi:10.3390/nu9010056. 5) WHO Guidelines for the screening care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. Updated version, April 2016. WHO publication. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/205035/1/9789241549615_eng.pdf?ua=1. 6) EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the Study of the Liver. 7) Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. The Infectious Diseases Society of America (IDSA) and American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), 2016. http://live-hcv-guidance-new.gotpantheon.com/. 8) EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. Journal of Hepatology 2015; http://www.easl.eu/medias/cpg/HEPC-2015/Full-report.pdf. 9) Oral Direct-Acting Agent Therapy for Hepatitis C Virus Infection: A Systematic Review. Oluwaseun Falade-Nwulia, MBBS, MPH (*); Catalina Suarez-Cuervo, MD (*); David R. Nelson, MD; Michael W. Fried, MD; Jodi B. Segal, MD, MPH; Mark S. Sulkowski, MD. American College of Physicians 1, 2017. http://annals.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/aim/0/ on 03/30/2017. 10) Novel emerging treatments for hepatitis C infection: a fast-moving pipeline. Ara A. Kardashian, Paul J. Pockros. Ther Adv Gastroenterol, 2017, Vol. 10(2) 77 –282. DOI: 10.1177/1756283X16683875. 11) AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C 2014. http://www.hcvguidelines.org/fullreport. 12) AASLD-IDSA An update to the Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C 2014 http://www.hcvguidelines.org/full-report-view. 13) Hepatitis C in England 2017 report. Working to eliminate hepatitis C as a major public health threat. Editor Dr Helen Harris, Public Health England. 14) Combating hepatitis B and C to reach elimination by 2030. WHO publications, May 2016: http://www.who.int/hepatitis/publications/hep-elimination-by-2030-brief/en/. 15) UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patients. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2012;35(6):647-62. 16) Chronic Hepatitis C Virus (HCV) Infection: Treatment Considerations from the Department of Veterans Affairs National Hepatitis C. Resource Center Program and the HIV, Hepatitis, and Related Conditions Program in the Office of Specialty. Care Services Updated: March 8, 2017 17) EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis, Journal of Hepatology 2015 vol. 63 j 237–264.
Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных
1) Нерсесов Александр Витальевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и гепатологии с курсом эндоскопии РГП на ПХВ «Научно-исследовательского института кардиологии и внутренних болезней» МЗ РК, Председатель Казахской ассоциации по изучению печен, член EASL, AASLD, APASL, Алматы.
2) Калиаскарова Кульпаш Сагындыковна – доктор медицинских наук, руководитель Центра гепатологии АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», главный внештатный гастроэнтеролог, гепатолог МЗРК, член EASL, Астана.
3) Доскожаева Сауле Темирбулатовна – доктор медицинских наук, профессор, проректор, заведующая кафедрой инфекционных болезней Казахского медицинского университета непрерывного образования МЗ РК, Алматы.
4) Джумабаева Алмагуль Еркеновна – магистр общественного здравоохранения, ассистент кафедры гастроэнтерологии и гепатологии с курсом эндоскопии НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК, главный внештатный гепатолог УЗ г. Алматы, секретарь Казахской ассоциации по изучению печени, член EASL, Алматы.
5) Макалкина Лариса Геннадиевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии интернатуры АО «Медицинский Университет Астана», Астана.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:
1) Бакулин Игорь Геннадиевич – доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Президент МОО «Общество гастроэнтерологов и гепатологов «Северо-Запад», член Правления Научного общества гастроэнтерологов России, член EASL, Санкт-Петербург, РФ.
2) Кошерова Бахыт Нургалиевна – доктор медицинских наук, профессор, проректор по клинической работе и непрерывному профессиональному развитию, Карагандинский Государственный Медицинский Университет, главный внештатный инфекционист МЗ РК, Караганда.
3) Дуйсенова Амангуль Куандыковна – доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой инфекционных и тропических болезней Казахского Национального медицинского университета имени С.Д. Асфендиярова, директор департамента инфектологии Казахского Национального медицинского университета имени С.Д. Асфендиярова, председатель Алматинского филиала ОО «Ассоциация врачей инфекционистов», Алматы.

Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Источник https://pharmateca.ru/ru/archive/article/35741

Источник https://diseases.medelement.com/disease/%D1%85%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9-%D0%B2%D0%B8%D1%80%D1%83%D1%81%D0%BD%D1%8B%D0%B9-%D0%B3%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%B8%D1%82-%D1%81-%D1%83-%D0%B2%D0%B7%D1%80%D0%BE%D1%81%D0%BB%D1%8B%D1%85-2017/15034
Похожие записи:
Читать статью Болезнь Вильсона-Коновалова

Тромбоцитопения и гепатит с лечение

Всегда ли тромбоцитопения – проблема гематолога? Лечебно-диагностические алгоритмы в практике терапевта и гастроэнтеролога

Введение

Общие положения

Этиопатогенез ТП

Диагностические алгоритмы при ТП

Принципы лечения ИТП

ТП в гастроэнтерологии

Заключение

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

Похожие статьи

Хронический вирусный гепатит С у взрослых

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Классификация

Диагностика

Дифференциальный диагноз

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Лечение (амбулатория)

Лечение (стационар)

Госпитализация

Информация

Источники и литература

Информация

Похожие записи: