Клещевой энцефалит — симптомы и лечение

Содержание

Клещевой энцефалит — симптомы и лечение

Что такое клещевой энцефалит? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Александрова Павла Андреевича, инфекциониста со стажем в 15 лет.

Над статьей доктора Александрова Павла Андреевича работали литературный редактор Маргарита Тихонова , научный редактор Сергей Федосов

Александров Павел Андреевич, инфекционист, гепатолог, паразитолог, детский инфекционист - Санкт-Петербург

Инфекционист Cтаж — 15 лет
Медицинский центр «О-Три»
Дата публикации 19 марта 2019 Обновлено 3 сентября 2021

Определение болезни. Причины заболевания

Клещевой энцефалит — это острое и хроническое природно-очаговое инфекционное заболевание, вызываемое вирусом клещевого энцефалита, который приводит к остролихорадочному состоянию, поражению различных отделов нервной системы в виде вялых парезов и параличей. Как правило, является трансмиссивным, т. е. передаётся кровососущими насекомыми.

Основные признаки признаки клещевого энцефалита: слабость, тяжесть в голове, головные боли, повышение температуры тела до 38-39 °C, боли в мышцах и суставах, тошнота, рвота и нарушение координации.

Краткое содержание статьи — в видео:

Этиология

Вирус клещевого энцефалита впервые выделен в 1937 году Л. Зильбером.

Род — Flavivirus (группа В)

Вид — вирус клещевого энцефалита, который делится на шесть генотипов (наиболее значимы дальневосточный, урало-сибирский и западный).

Клещевой энцефалит представляет собой РНК-вирус, который локализуется в нервной ткани. Он имеет сферическую форму 40-50 нм в диаметре. Содержит нуклеокапсид, окружённый наружной липопротеидной оболочкой со встроенными в него шипиками гликопротеида (способны склеивать эритроциты).

Строение вируса клещевого энцефалита

При пониженных температурах хорошо сохраняется, устойчив к высушиванию (при низких температурах), в молоке (в т. ч. в холодильнике) сохраняется до двух недель, в масле и сметане — до двух месяцев, при комнатной температуре инактивируется в течение 10 дней, при кипячении гибнет за две минуты, при температуре 60°C утрачивает свойства через 20 минут. Бытовые дезинфектанты и ультрафиолет также приводят его к быстрой гибели. Антибиотики влияния не оказывают [1] [2] [6] [10] .

Эпидемиология

Природно-очаговое заболевание. Ареал распространения охватывает Сибирь, Дальний Восток, Урал, Европейскую часть России, а также Европу.

Эпидемиология клещевого энцефалита

Основные резервуары инфекции — иксодовые клещи Ixodes persulcatus (таёжные клещи) и Ixodes ricinus (собачьи клещи), иногда другие представители иксодовых клещей.

Второстепенный резервуар вируса в природе — теплокровные млекопитающие (зайцы, белки, бурундуки, мыши, лисы, волки, козы и другие) и птицы (дрозд, снегирь, теререв и другие).

Самки клещей способны передавать приобретённые возбудители вируса потомству, что обеспечивает постоянный уровень заразности данных членистоногих и циркуляцию возбудителя.

В одном клеще может содержаться до 10 10 вирусных частиц, а попадание всего 1:1000000 доли в организм человека вполне может привести к развитию заболевания. Чем упитаннее клещ, тем больше в нём концентрация вируса.

Основной круг циркуляции вируса: клещи — прокормители (животные и птицы) — клещи. При заражении человека цикл прерывается, так как после попадания вируса в организм человека он прекращает своё распространение (биологический тупик).

Способы распространения вируса

Для заболевания характерна осенне-летне-весенняя сезонность в средней полосе, обусловленная пиками активности клещей в зависимости от природно-климатических условий. Иногда регистрируются случаи активизации клещей и заболеваний в зимнее время при оттепелях.

Места обитания клещей — лиственные и смешанные лиственно-хвойные леса с выраженным кустарниковым и травяным покровом, а также тропинками животных, являющихся прокормителями клещей.

Пути заражения

Заражение происходит при нападении клещей на людей в пригородной зоне, полях, лесах, дачных участках во время отдыха, сбора грибов. Нередко случаи заражения регистрируются и в самих городах: в парковых зонах, области газонов. Возможен механический перенос клещей на одежде, вещах, продуктах и их переползание на людей, не бывающих на природе.

Механизмы передачи:

  • Трансмиссивный — при укусе и кровососании клещей (причём самки насыщаются кровью до нескольких дней и могут увеличиваться в размерах до 120 раз, а самцы обычно пьют кровь всего несколько часов и часто незаметны), а также при обнаружении ползающего клеща, который уже напился крови и покидает прокормителя. Заражение может произойти с первых минут присасывания клеща, хотя при увеличении длительности кормления эта вероятность возрастает. Также возможно заражение при раздавливании и втирании останков клеща — контаминация.
  • Фекально-оральный — алиментарный путь через употребление некипячёного свежего молока, например, инфицированных коз и коров, а также сметаны и масла.
  • Редкие пути — при переливании крови, пересадке органов, грудном вскармливании, воздушно-капельно при аварии в лаборатории, трансплацентарно (внутриутробно) и иными способами [1][3][6][8][10] .

Действия при укусе клеща

При обнаружении присосавшегося клеща не следует отрывать клеща, уничтожать его или раздавливать. Необходимо незамедлительно обратиться в травматологическое отделение (если это возможно в короткие сроки), где клеща извлекут и отправят на исследование — это поможет оценить риски и принять решение о необходимости профилактического лечения и наблюдения.

Если нет возможности своевременно посетить травматологическое отделение, то следует самостоятельно удалить клеща при помощи специального устройства или обычным пинцетом с острым концом.

Инструмент для удаления клеща

При удалении клеща пинцетом необходимо захватить паразита как можно ближе к голове и медленно равномерно потянуть вверх. Нельзя дёргать или перекручивать клеща, поскольку это может привести к отрыву частей его рта. После извлечения следует проверить целый ли клещ — если части насекомого осталась в коже, то нужно постараться аккуратно извлечь их пинцетом или иглой. Если это не удаётся, то нужно оставить их в покое, обработать место укуса и руки антисептиком (спиртом или водой с мылом) и обратиться в травматологическое отделение, где специалисты извлекут остатки клеща.

Клеща следует оставить живым, поместив в баночку, бутылёк, пакет или другие ёмкости, из которых он не сможет выбраться — это нужно для анализа.

Не следует использовать народные методы извлечения — смазывание клеща маслом, лаком, вазелином, прижигание.

Также параллельно необходимо обратиться к врачу-инфекционисту для наблюдения, обследования и получения рекомендаций по профилактической терапии. Это нужно сделать, не дожидаясь результатов исследования клеща. Врача-инфекциониста следует посетить также и в том случае, если в течение одного месяца появляются характерные для клещевой инфекции симптомы.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Симптомы клещевого энцефалита

Клиническая картина заболевания может различаться в зависимости от серотипа вируса: как правило, более тяжело протекает Дальневосточный и Сибирский варианты; течение болезни в Европейской части РФ и Европе отмечается более мягким и благоприятным течением.

Инкубационный период — от 1 до 35 дней (в среднем 2-3 недели), чёткой зависимости тяжести болезни и срока инкубации нет.

Схематично течение болезни в остром периоде можно разделить на шесть стадий:

  • заражение;
  • инкубационный период;
  • продромальный период (появление предвестников заболевания);
  • лихорадочный период;
  • ранняя реконвалесценция (выздоровление);
  • восстановительный период.

Первые признаки клещевого энцефалита

Чаще всего заболевание протекает в скрытой или лёгкой форме, проявляющейся небольшим повышением температуры тела, слабой головной болью без чёткой локализации, общим недомоганием и нарушениями сна (до 90% всех случаев).

Иногда в случаях более выраженного течения болезнь начинается выраженных с продромальных явлений в виде познабливания, слабости, тяжести в голове, диффузных головных болей слабой интенсивности в течение 1-2 дней.

Развитие заболевания

Затем заболевание манифестирует резким повышением температуры тела до 38-39°C, резкого озноба, потливости, выраженных головных болей распирающего характера, нередко сопровождающихся тошнотой, рвотой и нарушением координации. Больной заторможен, апатичен, вяло реагирует на внешние раздражители. Его лицо, шея и грудь гиперемированы. Возможно появление болей в различных участках тела, мышцах и суставах, иногда возникают фасцикулярные подёргивания. В дальнейшем нарастает слабость, повышение потливости, колебания (лабильность) артериального давления, парестезии (онемения) отдельных участков тела без нарушения двигательных функций. Появляются симптомы поражения мозговых оболочек, таких как ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига и Брудзинского.

При алиментарном заражении (через пищу) возможны боли в животе, диарея, появление плотного белого налёта на языке, а также двухволновая лихорадочная реакция:

  • непродолжительная первая волна лихорадки в течение 2-3 дней;
  • второй подъём температуры после недельного «перерыва» (как правило, более тяжёлый и продолжительный).

При благоприятном течении указанные признаки постепенно регрессируют, иногда оставляя после себя резидуальные (остаточные) явления различно выраженности и продолжительности.

В отдельных случаях симптоматика нарастает и проявляется в виде выраженного токсикоза, появления очаговой симптоматики, парезов, нарушения сознания, дыхания и деятельности сердечно-сосудистой системы. Прогноз в таких случаях серьёзен.

При хроническом течении болезни возможен широкий полиморфизм клинических проявлений, однако чаще наблюдаются следующие признаки:

  • кожевниковская эпилепсия — гиперкинезы (непроизвольные активные сокращения мышц) в острой стадии болезни, локальные клонические судороги в мышках лица, пальцев рук и плечевого пояса, дрожание, нарушение координации, генерализованные судорожные припадки, снижение интеллекта, психические нарушения;
  • полиомиелитические признаки — возникают через несколько месяцев (реже лет) после перенесённой острой формы, появляяются нарастающей слабостью и атрофией мышц плечевого пояса с последующим расхождением вверх и вниз (вялые параличи);
  • боковой амиотрофический склероз — вялые атрофические параличи верхних конечностей, повышение сухожильных и периостальных рефлексов, нарушения разговора, принятия пищи и воды [2][4][6][7][9] .

Патогенез клещевого энцефалита

Входные ворота — поврежденная клещом кожа, слизистые оболочки кишечника, желудка, редко конъюнктива глаза (при размазывании клеща и не помытых руках).

Вирусемия — попадание вируса в кровь и его распространение в организме — проходит два этапа.

Гематогенным путём вирус попадает в головной мозг, где активно размножается, попутно, более медленно продвигаясь по лимфатическим путям, сенсибилизирует (повышает чувствительность) сегментарные участки тканей — часто в этих местах выявляются более значимые неврологические изменения.

После фазы размножения в нервной ткани вирус снова попадает в кровь и вызывает повторную сенсибилизацию уже предварительно сенсибилизированных тканей. Это ведёт к специфической аллергической реакции, альтерации (функциональному повреждению) нервных клеток и нарушению микроциркуляции. В различных отделах нервной системы образуются очаги микронекроза, поддерживаемые генерализованным воспалительным процессом в нервной ткани (с преимущественным вовлечением центральных отделов), что и определяет выраженность симптомов заболевания.

Читать статью  Лечение мазями при атеросклерозе нижних конечностей

Механизм проникновения вируса в нервную систему

Благодаря цитопатическому действию вируса клещевого энцефалита (дегенеративному изменению) происходит депрессия выработки и снижение содержания циркулирующих Т-лимфоцитов, а также запоздалая реакция пролиферации В-лимфоцитов (иногда только к трём месяцам), т. е. развивается иммунодефицитное состояние, поддерживающее развитие патологических изменений головного мозга. Развивающийся иммунный ответ дезактивирует вирусные частицы вначале в межклеточном пространстве, затем при присоединении системы комплемента разрушает инфицированные клетки.

В некоторых случаях вирус запускает механизмы уклонения от иммунного ответа (особенности отдельных штаммов вируса, антигенный дрейф, индивидуальные особенности иммунологической реактивности человека и другое), что обуславливает возможность его длительного нахождения в организме и формирования хронических форм.

После перенесённой инфекции с выздоровлением остаётся стойкий (возможно пожизненный) иммунитет [1] [7] [8] .

Классификация и стадии развития клещевого энцефалита

Заболевание классифицируют по клиническим формам, длительности, степени тяжести.

Формы клещевого энцефалита

Выделяют острый и хронический клещевой энцефалит. Острый энцефалит подразделяется на инапарантную, лихорадочную, менингеальную, менингоэнцефалитическую, полиоэнцефалитическую, полиоэнцефаломиелическую, полиомиелитическую и двухволновую формы.

Инапарантная (скрытая) форма — выявление специфических маркеров инфекции в крови при отсутствии или минимальной выраженности клинических проявлений.

Лихорадочная форма — внезапное повышение температуры тела до 38-39 °C, тошнота, иногда рвота, повышенный тонус затылочных мышц без изменений состава ликвора (менингизм), общая слабость, потливость продолжительностью около недели. Как правило, заканчивается благоприятно, после возможен средней продолжительности астеновегетативный синдром.

Менингеальная форма (наиболее частая манифестная форма) — возникновение всех проявлений лихорадочной формы с добавлением патологических симптомов раздражения мозговых оболочек, выраженного токсикоза. Иногда при присоединении преходящей рассеянной неврологической симптоматики происходит изменение сухожильных рефлексов, анизорефлексия (неодинаковость рефлексов), асимметрия лица и другое. Изменения ликвора характеризуются повышением внутричерепного давления до 300 мм вод. ст., выявляется лимфоцитарный плеоцитоз до 300-900 клеток в 1 мкл, повышается уровень белка до 0,6 г/л, содержание сахара не изменяется. В целом продолжительность болезни — около 20 дней, чаще протекает благоприятно, возможны остаточные явления в виде внутричерепной гипертензии, головных болей, субфебрилитета до 2-3 месяцев.

Менингоэнцефалитическая (очаговая и диффузная) форма — тяжёлая, жизнеугрожающая форма заболевания. При диффузном поражении на первый план выходят токсические и общемозговые симптомы, развитие судорог, нарушения сознания различной выраженности, иногда до комы. При очаговом поражении на фоне общемозговой и токсической симптоматики развиваются двигательные нарушения — центральные парезы (как правило, полностью обратимые).

Полиоэнцефалитическая форма — нарушения глотания, питья, речи, различные нарушения зрения, иногда подёргивания языка, при попытке пить вода выливается через нос, возможен парез мягкого нёба. Характерными проявлениями являются нарушения дыхания центрального типа, сосудистый коллапс и паралич сердца, что ведёт к летальному исходу. При благоприятном течении характерен длительный (иногда более года) астенический синдром.

Полиоэнцефаломиелическая форма — крайне тяжёлое течение, характеризуется поражением черепных нервов, параличом сердца и дыхания с летальностью до 30%. В остальных случаях — высокая вероятность параличей и перехода заболевания в хроническую форму

Полиомиелитическая форма — вялые параличами мышц шеи, плечевого пояса и верхних конечностей, периодические нарушения чувствительности этих областей, атония. Очень показателен т. н. синдром «свислой головы», когда больной не может удержать голову в вертикальном положении. Иногда вследствие поражения диафрагмы страдает дыхание, что достаточно опасно. Течение данной формы длительное, восстановление функции поражённых отделов не всегда проиходит в полном объёме.

Двухволновое течение с указанием формы второй волны — первая волна лихорадки в течение недели с комплексом общемозговых и интоксикационных нарушений, затем период мнимого благополучия продолжительностью 1-2 недели, и наступление второй волны повышения температуры тела, сопровождающейся развитием менингеальной и очаговой симптоматики, как правило, без тяжёлых последствий.

Хронический клещевой энцефалит

  • гиперкинетическая форма — эпилепсия Кожевникова, миоклонус-эпилепсия, гиперкинетический синдром.
  • амиотрофическая форма — полиомиелитический и энцефалополиомиелитический синдром, а также синдром рассеянного энцефаломиелита и бокового амиотрофического склероза.
  • редко встречающиеся синдромы.

По течению

  • острая форма — 1-2 месяца;
  • острая затяжная (прогредиентная) — до 6 месяцев;
  • хроническая — более 6 месяцев,

Степени тяжести клещевого энцефалита

  • лёгкая — с сохранением трудоспособности;
  • среднетяжёлая — инвалидность III группы с частичным сохранением трудоспособности;
  • тяжёлая — инвалидность I и II групп, часто отсутствие трудоспособности [1][4][5] .

Хронический клещевой энцефалит обусловлен длительным нахождением в организме вируса клещевого энцефалита. Чаще он развивается в детском и молодом возрасте. Выделяют четыре формы:

  • инициальную — продолжение острого процесса;
  • раннюю — в течение первого года;
  • позднюю — после года от острой формы;
  • спонтанную — без острого периода.

Осложнения клещевого энцефалита

Клещевой энцефалит сам по себе является серьёзным заболеванием, которое иногда приводит к смерти человека. Однако на фоне его протекания возможны дополнительные осложнения, значительно усугубляющие прогноз:

  • отёк-набухание головного мозга с развитием комы, нарушения функции дыхания и кровообращения (высока вероятность летального исхода);
  • кровоизлияние в мозг (часто приводит к мгновенной смерти);
  • восходящий паралич Ландри — развитие вялых параличей с последующим поражением бульбарных центров, приводящее к смерти;
  • неспецифические инфекционно-токсические и воспалительно-бактериальные осложнения (миокардит, отит, пневмония, сепсис) [1][3][5][10] .

Диагностика клещевого энцефалита

Лабораторная диагностика

  1. клинический анализ крови — нормопения (нормальное содержание лейкоцитов) или умеренный лейкоцитоз, лимфо- и моноцитоз;
  2. иммуноферментый анализ крови и ликвора — выявление специфических IgM в острой, подострой или хронической стадии, изолированное выявление IgG как показатель перенесённого процесса с выздоровлением, комбинации IgM и IgG;
  3. полимеразная цепная реакция крови и ликвора — выявление нуклеиновых кислот вируса клещевого энцефалита как показатель активно протекающей инфекции;
  4. спинномозговая пункция:
  5. цитологические показатели — подсчёт количества и качества клеток (лимфоцитарный или смешанный цитоз от 10 до 1000 клеток в мкл);
  6. биохимические исследования ликвора — уровни общего белка, глюкозы и хлоридов;

МРТ головного мозга — очаги глиоза и нейродегенерации.

МРТ головного мозга

Электроэнцефалография — метод исследования электрической активности мозга путем размещения электродов в определенных зонах на поверхности головы [1] [2] [3] [6] [9] .

Дифференциальная диагностика

  • энцефалиты и менингиты другой инфекционной этиологии (менингококковый, герпетический, паротитный, листериозный, коревой и т. д.);
  • опухоли головного мозга;
  • абсцесс головного мозга;
  • клещевой боррелиоз;
  • деменция;
  • травматические повреждения центральной нервной системы [1][2][10] .

Лечение клещевого энцефалита

При развитии заболевания специфического высокоэффективного этиотропного лечения не существует.

В остром периоде показан покой со строгим постельным режимом, дезинтоксикационная терапия, рациональное питание, применение витаминов, средств улучшения мозгового кровообращения, гормонотерапия. При необходимости пациента могут перевести в палату интенсивной терапии, назначить применение спазмолитических и расслабляющих препаратов.

Симптоматическая и патогенетическая терапия

В качестве мер симптоматической и патогенетической терапии в остром периоде применяют:

  • внутривенное введение изотонических растворов при интоксикации;
  • нестероидные противовоспалительные средства при повышении температуры тела и для профилактики судорожного синдрома;
  • антигистаминные средства (противоаллергические);
  • антиагреганты и средства улучшения микроциркуляции.

Иногда на практике используются средства иммунотерапии, специфические иммуноглобулины, гамма-глобулины — их применение в какой-то мере может снизить выраженность проявлений клещевого энцефалита и тяжесть отдалённых последствий, однако кардинально на исход заболевания эти препараты повлиять не могут.

Восстановительное лечение

В подострый и отдалённый период для ускорения выздоровления и восстановления нарушенных функций применяются (преимущественно в странах СНГ и РФ):

  • антиоксидантные средства;
  • нейропротективные средства;
  • витаминотерапия.

В хроническую фазу болезни возможно применение иммуностимулирующей и витаминной терапии, антигипоксантов и адаптагенов.

За переболевшими независимо от тяжести заболевания устанавливается диспансерное наблюдение сроком до трёх лет с периодическим осмотром невролога и обследованиями (по показаниям) [3] [4] [5] .

Прогноз. Профилактика

При инапарантных, лёгких формах заболевания прогноз, как правило, благоприятный. При развитии более серьёзных форм болезни не исключено формирование достаточно длительных, иногда пожизненных остаточных явлений, сопровождающихся астено-невротическими проявлениями, головными болями различной интенсивности, снижением умственной и физической работоспособности. При тяжёлых формах прогноз неблагоприятен.

Вакцинация против клещевого энцефалита является наиболее эффективной профилактической мерой, позволяющей предупредить развитие заболевания. Проводится с применением любой зарегистрированной вакцины от клещевого энцефалита. Как правило, выполняется сначала осенью, потом весной, затем следующей весной через год, после чего показана последующая ревакцинация раз в три года (возможно определение уровня защитных антител и коррекция графика). Такая схема даёт практически гарантированную защиту от развития болезни при заражении. Имеются экстренные схемы вакцинации, однако их эффективность ниже основных.

При укусе инфицированным клещом невакцинированного человека в России прибегают к введению иммуноглобулина, однако его эффективность и безопасность стоят под сомнением.

Экстренная вакцинация

Экстренная вакцинация проводится, если человек в прошлом не болел клещевым энцефалитом и не был вакцинирован. Назначается лицам, планирующим выезд в местность, эндемичную по клещевому энцефалиту (туристам, геологам, студентам и др.) за 1-2 месяца до выезда. Вакцину, как правило, делают дважды с интервалом в 1-2 месяца. После укуса клеща введение вакцины не рекомендуется.

Экстренная профилактика специфическим иммуноглобулином против клещевого энцефалита проводиться только в СНГ и РФ до укуса клеща (предэкспозиционная профилактика) и в течение 96 часов после укуса. Защитное действие развивается в течение суток и продолжается до одного месяца, после чего необходимо повторное вакцинирование.

Подобная профилактика имеет множество противопоказаний, например возможно развитие шокового состояния. Кроме того, она не гарантирует 100 % защиты. Во время первого триместра беременности введение иммуноглобулина противопоказано, во 2-3 триместре беременности его применение возможно по жизненным показаниям после консилиума и информированного согласия беременной о возможных рисках.

Меры неспецифической профилактики аналогичны профилактике клещевого боррелиоза:

  • во время посещения лесопарковой зоны стоит надевать защитную плотную одежду, а также использовать репелленты, отпугивающие клещей;
  • периодически осматривать кожные покровы и одежду (раз в два часа);
  • проводить централизованную обработку лесных и парковых угодий средствами борьбы с клещами.

При обнаружении присосавшегося клеща нужно незамедлительно обратиться в травматологическое отделение для его удаления клеща и отправки на исследование. Также параллельно необходимо обратиться к врачу-инфекционисту для наблюдения, обследования и получения рекомендаций по профилактической терапии [2] [7] [9] .

Список литературы

  1. Всемирная организация здравоохранения. Клещевой энцефалит. — Информационный биллютень, июнь 2014. [Электронный ресурс]. Дата обращения: 05.03.2019.
  2. ФГБУ НИИДИ ФМБА России. Клинические рекомендации (Протокол лечения) оказания медицинской помощи взрослым при клещевом энцефалите. 2014. — 85 с.
  3. Профилактика клещевого вирусного энцефалита. Санитарно-эпидемиологиеские правила. СП 3.1.3.2352-08. — М., 2008.
  4. Скрипченко Н.В. Клещевые инфекции у детей / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова. — М.: Медицина, 2008. — 424 c.
  5. Смородинцев А.А. Клещевой энцефалит и его вакцинопрофилактика / А.А. Смородинцев, А.В. Дубов. — М.: Медицина, 2008. — 232 c.
  6. Семенов В.А. Клещевые нейроинфекции. — М.: Медицина, 2004. — 104 с.
  7. Борисов В.А. Клещевой энцефалит: автореф. дис. докт. мед. Наук. — Иркутск, 2002. — 43 с.
  8. Конькова-Рейдман A.Б. Клещевые нейроинфекции: клиническая характеристика, иммунопатогенез и новые фармакотерапевтические стратегии // Терапевт. арх. — 2016. — № 11. — С. 55-61.
  9. Бондаренко А.Л., Утенкова Е.О. Природно-очаговые инфекции. — Киров, 2009. — 262 с.
  10. Злобин В.И., Горин О.З. Клещевой энцефалит. Этиология, эпидемиология и профилактика в Сибири. — Новосибирск: Наука, 1996. — 177 с.
Читать статью  Малярия: симптомы, лечение и способы передачи у взрослых

Клещевой энцефалит в клинической практике врача

RSS сайта

Для успешной борьбы с клещевым энцефалитом необходимо широкое применение специфической профилактики в эндемичных очагах. Многообразие генотипов вируса клещевого энцефалита обусловливает полиморфизм клинических проявлений болезни, что диктует неотложность

2015-01-16 13:42
33233 прочтения
Tick-borne encephalitis in clinical practice

For a successful fight against tick-borne encephalitis requires extensive use of specific prophylaxis in endemic foci. Diversity of genotypes borne encephalitis virus causes clinical illness polymorphism, which dictates the need for urgent action on early diagnosis and treatment.

Природно-очаговые трансмиссивные клещевые инфекции характеризуются масштабностью распространения, этиологическим полиморфизмом, многообразием нозологических форм и клинических проявлений. Сегодня доказано, что клещи, обитающие в лесах, садоводствах, парках, могут быть заражены разными возбудителями, такими как вирус клещевого энцефалита (КЭ), боррелии, риккетсии, эрлихии, бабезии [1]. Из обширной группы природно-очаговых клещевых инфекций наибольшую актуальность представляет КЭ.

КЭ — острая вирусная природно-очаговая трансмиссивная инфекционная болезнь, возбудитель которой передается главным образом иксодовыми клещами, характеризующаяся преимущественным поражением центральной нервной системы (ЦНС) и полиморфизмом клинических форм болезни.

Первое описание клинической картины КЭ принадлежит отечественному врачу-неврологу А. Г. Панову [2], возбудитель КЭ был открыт Л. А. Зильбером в 1937 г. Большой вклад в изучение КЭ внесли М. П. Чумаков, Е. Н. Левкович, А. Н. Шаповал, А. К. Шубладзе и другие выдающиеся отечественные ученые [3, 4].

Ареал КЭ охватывает частично или полностью территории 18 европейских и 4 азиатских стран. Природные очаги КЭ имеются в Венгрии, Польше, Германии, Чехии, Словакии, Швейцарии, Украине, Белоруссии, Казахстане, Литве, Латвии, Молдавии. Но большая часть ареала находится в РФ, который простирается от дальневосточных до северо-западных регионов европейской части России [4–6]. В последние три десятилетия эпидемиологическая обстановка в РФ характеризуется рядом изменений: расширением ареала вируса; увеличением численности клещей в природе; ростом заболеваемости не в таежных и лесостепных районах, а в городах и пригородах среди, в основном, не привитого населения. Так, 70–80% заболевших лиц — не вакцинированные городские жители, посещающие леса, 10–20% больных заражаются КЭ в городских парках и скверах. Отмечается стремительный рост заболеваемости в некоторых регионах, прежде всего в Западной и Восточной Сибири, на долю которой приходится до 56–60% от общей суммы заболеваний КЭ в России [3–5].

Этиология клещевого энцефалита

Вирус КЭ относится к экологической группе арбовирусов, семейству Flaviviridae, роду Flavivirus. Вирус имеет сферическую форму, основу вириона составляет нуклеокапсид, состоящий из РНК и структурного белка С. Нуклеокапсид окружает суперкапсидная липопротеиновая оболочка, в состав которой входят М-мембранный протеин и гликопротеин Е, индуцирующий синтез вируснейтрализующих антител и антигемагглютининов. Существует более 100 штаммов вируса КЭ, которые разделены на 6 генотипов: генотип 1 — дальневосточный; генотип 2 — западный; генотип 3, к которому отнесены 2 штамма (Вергина (Греция) и штамм, выделенный в Турции); генотип 4 — восточно-сибирский; генотип 5 — урало-сибирский; генотип 6 — впервые выделен в составе восточно-сибирского штамма 886–84 [3]. На территории России доказана циркуляция не менее 3 антигенных вариантов вируса: дальневосточный, восточно-сибирский, урало-сибирский [3–5]. Вирус КЭ довольно стоек к низким температурам: при минус 150 °С сохраняет жизнеспособность до года, в высушенном состоянии — много лет. В молоке при температуре холодильника сохраняется в течение 2 нед, в сметане и масле вирус обнаруживается до 2 мес, при плюс 60 °С он погибает лишь спустя 20 мин.

Эпидемиология

Основным резервуаром вируса КЭ являются иксодовые клещи Ixodes persulcatus и Ixodes ricinus, а также клещи других видов (Ixodes ovatus, Ixodes hexagonus, Ixodes arboricola, Haemaphysalis punctata, Haemaphysalis concinna, Dermacentor marginatus и др.), но их эпидемическая роль невелика. Дополнительным резервуаром вируса являются около 300 видов позвоночных животных: грызуны (полевая мышь, бурундук, заяц, еж, бурундук), дикие (волк) и домашние (козы, коровы) животные, птицы (дрозд, щегол, зяблик, чечетка). Для клещей характерен сложный цикл развития (имаго — личинка — нимфа — имаго). Каждая фаза развития способна нападать и насыщаться на животных многих видов. Вирус КЭ пожизненно сохраняется во всех фазах, по ходу метаморфоза переносчиков он может передаваться трансовариально, а также от одной фазы развития к другой. Для КЭ характерна строгая весенне-летняя сезонность заболевания. Основным механизмом заражения при КЭ является трансмиссивный, при котором в процессе кровососания клеща вирус проникает в организм человека. Заболевания наблюдаются и у лиц, которые снимали лишь ползающих клещей. Заражение может произойти алиментарным путем, при употреблении сырого козьего или коровьего молока, а также продуктов, приготовленных из молока (сметана, творог, масло). В настоящее время доказано, что возможна передача КЭ через переливание крови, пересадку органов и стволовых клеток, при кормлении грудью, при работе с биологическим материалом в лабораторных условиях, возможно трансплацентарное заражение плода [7].

Патогенез

При трансмиссивном пути заражения первоначальным субстратом, в котором происходит репродукция вируса, является кожа и подкожная клетчатка, а при алиментарном заражении — ткани желудочно-кишечного тракта, а также региональные и отдаленные лимфатические узлы и экстраневральные клеточные элементы различных внутренних органов, где создается депо вируса. Вирусемия при КЭ имеет двухволновой характер. Первая волна вирусемии — кратковременная резорбтивная вирусемия, вторая — в конце инкубационного периода, которая совпадает с периодом размножения вируса во внутренних органах и появлением его в ЦНС. В случае алиментарного пути заражения имеются некоторые особенности: незначительная, частичная инактивация вируса в желудке и кишечнике, первичное размножение в тканях пищеварительного тракта, более позднее развитие виремии и ее меньшая интенсивность. Вирус обладает пантропными свойствами и с током крови попадает во внутренние органы, где реплицируется (железы внешней и внутренней секреции: слезные, околоушные, поджелудочная, в том числе островки Лангерганса, железы слизистой желудка и толстой кишки, гипофиз, эпифиз, надпочечники, мышечная ткань, ткани ретикулоэндотелиальной системы). Тропизм вируса к лимфатической ткани, репликация в лимфоидных органах приводит к альтерации, разрушению лимфоидной ткани и формированию иммунодефицитного состояния и подавлению защитных сил организма. В дальнейшем прогрессирующая воспалительная реакция в мозге развивается на фоне иммунодефицита, когда происходят воспалительные и некротические процессы во всех отделах нервной системы, воспалительная реакция соединительной ткани, пролиферативная реакция глии в результате прямого повреждающего действия вируса и опосредованного действия (киллерный эффект иммунных Т-клеток, распознающих и лизирующих вирусинфицированные клетки) [4, 8]. При КЭ бурно развиваются воспалительные процессы во всех отделах нервной системы. Но наиболее грубые изменения отмечаются в шейном и грудном отделах спинного мозга и в продолговатом мозге (поражаются нейроны, главным образом двигательные). По преимущественной локализации патоморфологических изменений КЭ можно характеризовать как полиоэнцефаломиелит или панэнцефалит.

Хроническое (прогредиентное) течение возникает у 1–2% людей, перенесших острые формы КЭ, а иногда и без них. В его основе лежит длительная, многолетняя персистенция в организме человека вируса. Персистенция вируса КЭ основана на различных механизмах, которые еще до конца не вскрыты: развитие прогредиентного течения КЭ обусловлено штаммовыми особенностями вируса, антигенным дрейфом, индивидуальными особенностями иммунологической реактивности человека и др. Персистенция вируса КЭ в организме может сопровождаться и не сопровождаться клинической манифестацией. Течение хронического КЭ может быть прогрессирующим или сопровождаться периодами ремиссий и обострений.

КЭ может протекать в различных клинических формах — от бессимптомных до тяжелых очаговых форм с параличами и пожизненными остаточными явлениями. Вероятность развития и характер течения КЭ зависят как от свойств инфицирующего вируса, функционального состояния клеток ЦНС, характера фоновой патологии, так и от генетически детерминированной реактивности хозяина: подверженность заболеванию КЭ и, наоборот, резистентности к нему в зависимости от пола, возраста, групп крови и антигенов главного комплекса гистосовместимости. Так, чаще болеют лица мужского пола, молодого возраста и 0 (I) группы крови; более устойчивы к заболеванию женщины старше 50 лет с АВ (IV) группой крови. Чаще у больных КЭ встречаются антигены HLA А2, А3, А28, В16, В18. Причем не столько отдельные антигены, сколь их определенные сочетания определяют предрасположенность к развитию той или иной формы КЭ [9].

Иммунитет после перенесенного КЭ является стойким и длительным. Однако повторные случаи заболеваний КЭ встречаются. Возможны заболевания КЭ людей, имеющих постинфекционный иммунитет, возможно заболевание людей, имеющих иммунитет вследствие естественной иммунизации (среди людей, проживающих в природном очаге) и вакцинированных против КЭ [3, 4, 6].

Клиническая картина

Инкубационный период колеблется от 2 до 35 и более дней, средний — 7–14 дней. В зависимости от выраженности и преобладания общеинфекционных, менингеальных или очаговых симптомов поражения ЦНС различают лихорадочную, менингеальную, менингоэнцафалитическую (очаговую или диффузную), полиоэнцефалитическую, полиоэнцефаломиелитическую, полиомиелитическую формы и двухволновое течение (с указанием формы второй волны) [4]. В классификациях, предложенных в разные годы различными авторами, фигурировала полирадикулоневритическая форма. Однако эта форма не ассоциируется с КЭ, так как вирус КЭ не может вызывать первичного поражения периферических нервов (аксонов). Полирадикулоневритические синдромы, наблюдаемые у больных после укусов клещей, относятся, вероятно, к клиническим проявлениям иксодового клещевого боррелиоза, очаги которого часто сопряжены с очагами КЭ, и нередки микст-инфекции — КЭ и иксодовый клещевой боррелиоз [4].

Лихорадочная форма в большинстве случаев характеризуется благоприятным течением. Заболевание начинается остро с появлением лихорадки до 37–39 °C и выше, сохраняющейся в среднем 1 до 5 дней. Основным клиническим ее проявлением является общеинфекционный синдром, который проявляется головной болью различной интенсивности, головокружением, слабостью, недомоганием, нарушением сна (сонливость или бессонница), миалгиями, особенно в шейно-плечевой и поясничной области, ногах, артралгиями, нередко отмечается тошнота, одно-, двухкратная рвота.

Характерен внешний вид больного: гиперемия кожи лица, шеи и груди, слизистой зева, инъекция склер и конъюнктив. Неврологические симптомы обычно слабо выражены или остаются без отклонений от нормы. Иногда отмечается менингизм: умеренно или легко выраженные менингеальные симптомы (ригидность шеи, слабо выраженный симптом Кернига), не сопровождающиеся воспалительными изменениями ликвора. Таким образом, лихорадочная форма КЭ не имеет патогномоничных черт и проявляется симптомами, присущими многим инфекционным заболеваниям.

Читать статью  Менингит у кошек

Клиническая картина менингеальной формы складывается из общеинфекционного и менингеального синдромов. Общеинфекционные симптомы выражены более ярко, чем при лихорадочной форме. Температура нередко поднимается до 38–40 °С и выше. В первые дни болезни больные часто жалуются на слабость, озноб, боли в мышцах и суставах. Характерны интенсивные головные боли, головокружение, тошнота, однократная или многократная рвота, светобоязнь, общая гиперестезия. Больные вялые, заторможены. Менингеальные симптомы сохраняются на протяжении всего лихорадочного периода, и иногда они определяются и при нормальной температуре. Изменения в спинномозговой жидкости носят воспалительный характер: умеренный лимфоцитарный плеоцитоз с количеством клеток от 100 до 300 в 1 мм 3 . Ликвор бесцветный, прозрачный или слегка опалесцирующий. Общее количество белка в ликворе или нормально, или умеренно увеличено. Внутричерепное давление повышено до 200–300 мм водного столба. Изменения в ликворе, возникшие в остром периоде болезни, могут сохраняться длительное время и в периоде реконвалесценции.

При менингоэнцефалитической форме лихорадка достигает высоких цифр — 39–40 °С, длительность лихорадочного периода от 6 до 18 дней, отмечается озноб, слабость, разбитость, боли в мышцах и суставах. С первых дней болезни выражена сильная головная боль, головокружение, тошнота, рвота, больные становятся вялыми, заторможенными, сонливыми. Нередко наблюдается бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, утрата ориентации в месте и времени, обморочные состояния. У некоторых больных может развиться судорожный синдром. Менингеальные симптомы с первых дней у большинства больных положительные (ригидность мышц затылка и симптомы Кернига, Брудзинского). При исследовании ликвора в остром периоде отмечается лимфоцитарный плеоцитоз и повышенное содержание белка. Симптомы очагового поражения головного мозга появляются обычно на 3–5 день болезни. Они разнообразны как по характеру, так и по степени выраженности. У одних больных может развиться лишь какой-либо один синдром, у других их может быть несколько, поэтому данную форму КЭ подразделяют на очаговую и диффузную с обозначением ведущих синдромов [4]. Преобладающими являются синдром поражения двигательных структур с центральными парезами и параличами, подкорковые гиперкинезы, судороги, нарушение функций глазодвигателей, бульбарные симптомы и др.

Полиоэнцефалитическая, полиоэнцефаломиелитическая и полиомиелитическая формы встречаются реже указанных выше форм КЭ. Это очень тяжелые формы, часто приводящие к смерти или тяжелой инвалидизации больных. Общеинфекционный синдром при этих формах может быть выражен менее ярко, чем при менингоэнцефалитической и менингеальной формах.

Для полиоэнцефалитической формы типичен бульбо-понтинный синдром (сочетание поражения черепно-мозговых нервов и бульбарных расстройств). Обычно в процесс вовлекаются языкоглоточный, блуждающий, подъязычный нервы, реже вовлекается в процесс моторное ядро тройничного нерва и ядро лицевого нерва. Еще реже поражаются ядра глазодвигательного нерва. Витальную опасность представляет поражение дорзальных ядер блуждающих нервов («дыхательный центр»), что приводит к нарушению дыхания по центральному типу. Нередки мозжечковые расстройства (шаткость походки, интенционное дрожание, нистагм), анизокария, птоз, парезы мимической мускулатуры.

Полиомиелитическая форма КЭ проявляется развитием вялых поражений мышц (чаще ассиметричных) шеи и преимущественно проксимальных отделов плечевого пояса — мышц надплечий, лопаток, верхней половины передней поверхности грудной клетки, плеч, что ведет к атрофии мышц. С поражением мышц шеи связан симптом «свисающей головы» — невозможность удержания головы в вертикальном положении. Нередко оказывается парализованной и мускулатура диафрагмы, иннервируемая диафрагмальным нервом, что приводит к нарушению дыхания по периферическому типу. Одновременно с парезами и параличами возникают проводниковые расстройства.

Полиоэнцефаломиелитическая форма КЭ характеризуется симптомами энцефалита, поражениями двигательных нейронов ствола мозга (чаще бульбарных нервов) и спинного мозга (чаще шейного, редко — поясничного утолщения). Отмечается быстрое нарушение сознания, парез мышц языка и глотки, вялый шейно-плечевого паралич. В тяжелых случаях присоединяются нарушения частоты и ритма дыхания, сердечно-сосудистой деятельности. Реже может развиться панэнцефаломиелит с поражением всех ядер черепных нервов, тетрапарезом, судорожным синдромом, атаксией. При этой форме характерен медленный и неполный регресс вялых параличей, летальность достигает 30%.

Развитие двухволновой формы КЭ зависит от многих причин: особенностей вируса, особенностей макроорганизма и др. Первая лихорадочная волна начинается остро и соответствует клинической картине лихорадочной формы, ее продолжительность колеблется от 3 до 15 дней. После снижения температуры в безлихорадочном периоде состояние больных улучшается, но часто их беспокоит слабость, утомляемость, раздражительность. Период апирексии длится от 3 до 22 дней, затем наступает вторая лихорадочная волна, во время которой общеинфекционный синдром выражен более грубо и состояние больных тяжелее, чем в первую волну. Появляются симптомы, свидетельствующие о вовлечении в процесс оболочек и вещества мозга. Таким образом, вторая волна протекает по типу любой из клинических форм одноволнового течения, чаще по типу менингеальной или менингоэнцефалитической, ее длительность колеблется от 3 до 20 дней. В первую лихорадочную волну цитоз остается нормальным. Вторая лихорадочная волна всегда сопровождается лимфоцитарным плеоцитозом, умеренным повышением количества белка, повышением спинномозгового давления.

Хроническое течение КЭ чаще встречается в детском и молодом возрасте. Факторами риска развития хронического течения КЭ являются тяжело протекающие формы острого периода с грубой очаговой неврологической симптоматикой, а также интеркуррентные инфекции, алкоголизм, черепно-мозговые травмы и другие фоновые заболевания. Чаще прогредиентное течение развивается в первый год после острого периода, но может возникнуть и позже — даже через 5, 15 и более лет [3, 4]. Прогредиентное течение КЭ обычно начинается постепенно, в большинстве случаев общее состояние больного страдает незначительно. Основными проявлениями являются нарастающие симптомы очагового поражения нервной системы: полиомиелитический, энцефалополио­миелитический, гиперкинетический синдромы, боковой амиотрофическй склероз, кожевниковская эпилепсия, симптоматическая эпилепсия.

Диагностика клещевого энцефалита

Диагностика КЭ базируется на данных анамнеза (укус клеща, пребывание в лесной зоне, употребление сырого козьего или коровьего молока) и лабораторной диагностики, основанной на исследовании крови и спинномозговой жидкости методом ИФА с определением антител против вируса КЭ классов IgM и IgG и антигенов вируса и выявлении вирусной РНК методом ПЦР.

Лечение

Учитывая избирательный тропизм вируса КЭ к моторным структурам ЦНС, необходимо в остром периоде болезни макимально ограничить двигательную активность больного — строгий постельный режим до исчезновения симптомов интоксикации. В РФ для лечения КЭ рекомендуется применение противоклещевого иммуноглобулина, содержащего специфические антитела к вирусу КЭ в титре 1:80–1:160. Однако этот метод лечения КЭ в настоящее время является дискуссионным. Отсутствует доказательная база по эффективности иммуноглобулина в терапии больных КЭ. Иммуноглобулин не проникает через гематоэнцефалический, тканевые и клеточные барьеры, следовательно, нецелесообразно его применение при наличии очаговой симптоматики и менингите. При введении его больным с развившимися признаками вовлечения в процесс ядер ствола мозга высока опасность развития иммунопатологических реакций. Иммуноглобулин с титром антител 1:80-1:160 к вирусу КЭ целесообразно вводить лишь в ранние сроки болезни, при выраженном общеинфекционном синдроме (1–3 день) взрослым в количестве 6 мл внутримышечно в течение 3–4 дней. Для противовирусного лечения КЭ используется также рибонуклеаза (РНКаза) — ферментный препарат, приготовленный из тканей поджелудочной железы крупного рогатого скота. РНКаза проникает через тканевые и клеточные барьеры, внутриклеточно вступает в контакт с РНК вируса КЭ, не защищенной в процессе репликации белковой оболочкой, нарушает ее структуру и прекращает репликацию вируса. РНКазу рекомендуется вводить внутримышечно в разовой дозе 30 мг через 4 часа (суточная доза 180 мл, курс лечения — до нормализации температуры тела и еще 2 суток). Этиотропная противовирусная терапия включает применение рекомбинантного интерферона: Реаферон по 1 млн МЕ 2 раза в сутки внутримышечно в течение 7 дней, затем по 1 млн МЕ 1 раз на 10-й, 13-й, 16-й и 19-й дни; Реаферон-ЕС-Липинт (липосомальная форма интерферона) перорально по 500 тыс. МЕ 2 раза в день в течение 5 дней. Препараты интерферона рекомендуется сочетать с пероральным курсом рибавирина (300-400 мг 2 раза в сутки), оказывающего прямое противовирусное действие на РНК и ДНК вирусов. Сроки его приема определяются клинической формой болезни, чаще 5–7 дней.

Выбор средств патогенетической терапии зависит от формы КЭ. Так, лихорадочная форма в большинстве случаев не требует дополнительного лечения, при необходимости применяют анальгетики; назначают также аскорбиновую кислоту до 1,0 г в сутки. При менингеальной форме рекомендуется ограничение жидкости до 1200–1500 мл/сут, дегидратационная (Диакарб), по показаниям инфузионная терапия. При развитии очаговых форм — заместительная терапия, протезирующая витальные функции (искусственная вентиляция легких); купирование отека мозга: глюкокортикостериоды, осмодиуретики при развитии симптомов дислокации мозга; ранняя нутритивная поддержка в виде энтерального, а по необходимости и парентерального питания. В периоде ранней реконвалесценции показаны ноотропы, поливитамины, особенно группы В, адаптогены, нейрометаболиты.

Профилактика

Наиболее надежным способом специ­фической профилактики КЭ является проведение иммунизации с помощью вакцин, зарегистрированных в России (табл.), а также экстренная серопрофилактика с помощью специфического иммуноглобулина [6, 7, 10]. Вакцинацию проводят лицам, проживающим в очагах с высокой интенсивностью заражения. Все вакцины обладают высокой иммуногенной активностью и создают иммунитет у 80–96% привитых через 2 нед после введения последней дозы. Вакцинацию проводят по плановой или экстренной схеме (табл.). Экстренную специфическую профилактику противоклещевым иммуноглобулином выполняют лицам, укушенным инфицированным клещом, — внутримышечно или подкожно в дозе 0,1 мл/кг массы тела в течение 72 часов после укуса. Иммуноглобулин циркулирует до 4 недель. Введение его через 48 час после укуса снижает защитный эффект вдвое, введение через 4 суток не целесообразно.

Литература

  1. Усков А. Н., Лобзин Ю. В., Бургасова О. А. Клещевой энцефалит, эрлихиоз, бабезиоз и другие актуальные клещевые инфекции в России // Инфекционные болезни. 2010. Т. 8. № 2. С. 83–88.
  2. Панов А. Г. Клиника весеннее-летних энцефалитов // Невропат и псих. 1938. № 7, 6. С. 18–32.
  3. Борисов В. А., Малов И. В., Ющук Н. Д. Клещевой энцефалит. Новосибирск: Наука. Сиб. отделение, 2002. 184 с.
  4. Иерусалимский А. П. Клещевой энцефалит. Новосибирск: Наука. Сиб. отделение, 2001. С. 359.
  5. Злобин В. И. Клещевой энцефалит в Российской Федерации: современное состояние проблемы и стратегия профилактики // Вопр. вирусологии. 2005. № 3. С. 32–36.
  6. Скрипченко Н. В., Иванова Г. П. Клещевые инфекции у детей: Рук. для врачей. М.: Медицина, 2008. С. 424.
  7. Скрипченко Н. В. Клещевой энцефалит у детей: диагностика, лечение и профилактика // Terra Medica. 2010. № 1. С. 5–11.
  8. Ратникова Л. И., Тер-Багдасарян Л. В., Миронов И. Л. Современные представления о патогенезе клещевого энцефалита // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2002. № 5. С. 41–45.
  9. Черницына Л. О., Коненков В. И., Иерусалимский А. П. и др. Прогнозирование предрасположенности и резистентности к заболеванию клещевым энцефалитом: метод. рекомендации. Новосибирск, 1993. 43 с.
  10. Попов И. В., Хаит С. М. Клещевой энцефалит: этиология, вакцинация, профилактика // Terra Medica. 2011. № 1. С. 15–19.

В. Г. Кузнецова 1 , доктор медицинских наук, профессор
Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор
Н. Г. Патурина, кандидат медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск

Источник https://probolezny.ru/encefalit-kleshevoy/

Источник https://www.lvrach.ru/2015/01/15436136

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *