Лечение ихтиоза у новорожденных
Ихтиоз — понятие, объединяющее различные формы генетически обусловленных нарушений кератинизации. Заболевания проявляются обширным гиперкератозом, ксерозом, эритемой и другими симптомами. Единой системы классификации ихтиозов на данный момент не существует. Наиболее рациональной является классификация, разделяющая ихтиозы на синдромные и несиндромные. В работе описаны различные формы несиндромных ихтиозов, начиная с вульгарного и заканчивая такими редкими формами, как ихтиоз Курта — Маклина. Описание включает современные данные об эпидемиологии, факторах патогенеза и клинические проявления.
Статья содержит данные российских и зарубежных клинических рекомендаций по ведению пациентов с ихтиозом. Важно понимать, что эта патология оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов и их семей. Своевременная постановка диагноза и оказание грамотной медицинской помощи, ориентированной на конкретную форму заболевания, снижают риски развития осложнений.
Необходимо отметить, что вне зависимости от формы заболевания важно подобрать оптимальные средства ухода. Рациональный уход также позволяет избежать серьезных осложнений, а в некоторых случаях значительно минимизировать проявления патологии. Однако важно помнить, что назначение кератолитических средств в первый год жизни противопоказано и может приводить к интоксикациям и другим нежелательным эффектам.
Ключевые слова: ихтиоз, генетические нарушения, кератинизация, клиника ихтиоза, уход при ихтиозе.
Ichthyosis: what is important for a specialist to know?
E.V. Dvoryankova 1 , O.O. Melnichenko 2 , V.N. Krasnikova 2 , I.M. Korsunskaya 1,2
1 Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology, Russian Academy of Sciences, Moscow
2 Moscow Scientific and Practical Center of Dermatovenerology and Cosmetology
Ichthyosis is a concept that combines various forms of genetically determined keratinization disorders. The disease is manifested by extensive hyperkeratosis, xerosis, erythema and other symptoms. At present, there is no unified classification system for ichthyosis. The most rational classification divides ichthyosis into syndromal and non-syndromal. The paper describes various forms of nonsyndromic ichthyosis, ranging from ichthyosis vulgaris to rare forms, such as Kurt-McLean ichthyosis. The description includes up-to-date data on epidemiology, pathogenesis factors and clinical manifestations. The article contains data of Russian and foreign clinical recommendations for patient management with ichthyosis. It is important to understand that this pathology has a significant impact on the life quality of patients and their families. Timely diagnosis and provision of compet ent medical care focused on a specific disease form reduces the complication risks. It should be noted that regardless of the disease form, it is important to choose the optimal care products. Rational care also allows avoiding serious complications, and in some cases significantly minimizes the pathology manifestations. However, it is important to remember that the prescription of keratolytic agents in the first year of life is contraindicated and can lead to intoxication and other adverse events.
Keywords: ichthyosis, genetic disorders, keratinization, ichthyosis clinical profile, care products in ichthyosis.
For citation: Dvoryankova E.V., Melnichenko O.O., Krasnikova V.N., Korsunskaya I.M. Ichthyosis: what is important for a specialist to know? RMJ. Medical Review. 2019;12:25–30.
Ключевые слова:
Для цитирования: Дворянкова Е.В., Мельниченко О.О., Красникова В.Н., Корсунская И.М. Ихтиоз. Что важно знать специалисту. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(12):25-30.
В статье описаны различные формы несиндромных ихтиозов, приведены современные данные об эпидемиологии, факторах патогенеза и клинических проявлениях. Представлены данные российских и зарубежных клинических рекомендаций по ведению пациентов с ихтиозом.
Введение
Ихтиоз — это описательный термин, которым обозначают различные клинические формы генерализованного нарушения кератинизации, которое проявляется в хронически протекающем выраженном огрубении обширных участков кожного покрова, что сопровождается ксерозом, эритемой, появлением трещин, зуда. В основе этого заболевания лежат генетические нарушения, которые фенотипически могут проявляться только в коже (изолированный, несиндромный ихтиоз) или в сочетании с поражением других органов (синдромальный ихтиоз) [1].
Исторически представление об этиологии, патогенезе и особенностях различных форм ихтиоза формировались, главным образом, на основании клинических проявлений заболевания. Так, в ХIХ в. был описан «плод Арлекина», выделены буллезный и небуллезный типы ихтиоза Брока. Броком был предложен термин «врожденная ихтиозиформная эритродермия». В 1806 г. Aliber в своих трудах упоминает об аутосомно-доминантном вульгарном ихтиозе. Следующие, принципиально новые знания относительно ихтиоза появились только в 1966 г., когда Frost и van Scott четко описали различия между аутосомно-доминантным «эпидермолитическим гиперкератозом» и аутосомно-рецессивным «ламеллярным ихтиозом». В 1965 г. Wells и Kerr описали Х-сцепленный ихтиоз, а в 1970 г. ими же была выделена отдельная нозологическая единица — «дефицит стероидной сульфатазы».
Классификация ихтиоза
Изначально классификация ихтиоза основывалась на оценке плотности чешуек кожи. В работах Ж. Дарье, П.В. Никольского ихтиоз классифицировался следующим образом:
В 1960-е гг. на фоне стремительного развития генетики возникла новая классификация ихтиоза, в соответствии с которой были выделены наследственные формы заболевания с типом наследования.
Согласно консенсусу первой конференции по ихтиозу, проведенной в 2009 г., синдромная и несиндромная формы ихтиоза стали основными в классификации этого заболевания.
Согласно МКБ 10 среди изолированных ихтиозов выделяют:
ихтиоз простой (син.: вульгарный аутосомно-доминантный ихтиоз, обычный ихтиоз) — Q80.0;
ихтиоз, связанный с X-хромосомой (син.: X-сцепленный ихтиоз, чернеющий ихтиоз) — Q80.1;
пластинчатый ихтиоз (син.: ламеллярный ихтиоз, коллодиевый ребенок, сухая ихтиозиформная эритродермия) — Q80.2;
врожденную буллезную ихтиозиформную эритродермию (син.: эритродермия Брока, ихтиозиформный эпидермолитический гиперкератоз) — Q80.3;
ихтиоз плода (син.: «плод Арлекина», кератоз врожденный, ихтиоз внутриутробный, гиперкератоз универсальный врожденный) — Q80.4;
другой врожденный ихтиоз (син.: врожденная небуллезная ихтиозиформная эритродермия) — Q80.8.
В то же время в Федеральных клинических рекомендациях по оказанию медицинской помощи детям с ихтиозом, разработанных профессиональной ассоциацией детских врачей «Союз педиатров России» в 2015 г., были выделены две большие группы изолированного ихтиоза — врожденный и неврожденный [2]. К группе неврожденного ихтиоза относят: ихтиоз вульгарный и ихтиоз рецессивный, связанный с Х-хромосомой (чернеющий ихтиоз).
Группа врожденного ихтиоза более обширна, в нее включены:
Аутосомно-рецессивные врожденные ихтиозы:
небуллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия;
ламеллярные (пластинчатые) ихтиозы (син.: врожденный ихтиоз 2 типа, пластинчатый ихтиоз, коллодиевый ребенок, сухая ихтиозиформная эритродермия).
буллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия (син.: эритродермия Брока, ихтиозиформный эпидермолитический гиперкератоз);
ихтиоз буллезный Сименс (син.: поверхностный эпидермолитический ихтиоз, эксфолиативный ихтиоз);
ихтиоз иглистый Курта — Маклина.
Особые формы ихтиозов:
ихтиоз Арлекина (син.: «плод Арлекина», ихтиоз плода, кератоз врожденный, ихтиоз внутриутробный, гиперкератоз универсальный врожденный);
синдром отслаивающейся кожи (син.: пилинг-синдром, врожденный эксфолиативный кератолиз, пилинг-синдром тип А/В).
В настоящей работе мы рассмотрим группу несиндромного ихтиоза.
Несиндромный ихтиоз
Вульгарный ихтиоз представляет собой наиболее распространенную форму заболевания и встречается в популяции с частотой от 1:250 до 1:1000 [3]. Вульгарный ихтиоз считается самой клинически благоприятной формой наследственного несиндромного ихтиоза, которая характеризуется ксерозом, зудом и экзематизацией достаточно обширных участков кожного покрова, что часто ассоциируется с проявлениями атопии (рис. 1) [3]. Клинические проявления заболевания наблюдаются примерно с 2-месячного возраста и улучшаются в летний период. При этом характерно поражение кожи спины и на разгибательных поверхностях голеней. Грудь и живот, как правило, остаются свободными от высыпаний. Фолликулярный кератоз, ладонно-подошвенный гиперкератоз, ладонно-подошвенная исчерченность кожи также нередко наблюдаются при вульгарном ихтиозе и могут приводить к развитию осложнений.
Основной причиной развития вульгарного ихтиоза является 10 аутосомно-доминантных мутаций в гене филаггрина (ген FLG), кодирующем синтез профилаггрина, которые были выявлены в 2006 г. [4]. Профилаггрин является предшественником филаггрина — ключевого белка, участвующего в терминальной дифференцировке эпидермиса и формировании барьерной функции кожи.
Рецессивный Х-связанный ихтиоз клинически характеризуется обширными участками кожного покрова, покрытыми темно-коричневыми, полигональными чешуйками, а также генерализованной сухостью кожи (рис. 2). Рецессивный Х-сцепленный ихтиоз по распространенности в популяции занимает второе место среди других форм заболевания. Частота его встречаемости колеблется от 1:2000 до 1:6000 [3].
Клинические проявления заболевания возникают вскоре после рождения и обычно не изменяются с возрастом. Рецессивный Х-сцепленный ихтиоз считают более тяжелой формой заболевания, по сравнению с вульгарным ихтиозом. Гистологически эта форма ихтиоза характеризуется выраженным гиперкератозом и незначительным акантозом в эпидермисе с неизмененным зернистым слоем. Эти характеристики неспецифичны, однако они могут помочь в проведении дифференциального диагноза с вульгарным ихтиозом, при котором наблюдается уменьшение количества гранул кератогиалина в эпидермисе.
Относительно недавно было высказано предположение, что в достаточно большом количестве случаев рецессивный Х-сцепленный ихтиоз протекает в легкой форме, когда у больных не наблюдаются участки «грязной» кожи, покрытой коричневатыми чешуйками. В таких случаях заболевание протекает в виде сухости, шелушения, экзематизации [5].
Причиной развития рецессивного Х-сцепленного ихтиоза является мутация в гене STS, расположенном в Х-хромосоме и кодирующем синтез стеролсульфатазы и арилсульфатазы С. Был описан случай самоисцеления больного с этой формой ихтиоза, что было связано с небольшой выраженностью мутации STS [6].
Следует отметить, что в ряде случаев рецессивный Х-сцепленный ихтиоз клинически бывает сложно отличить от вульгарного ихтиоза, а также от аутосомно-рецессивного врожденного ихтиоза. Тем не менее во всех случаях этого заболевания показано генетическое консультирование для определения типа наследования и прогнозирования возможности развития ихтиоза в последующих поколениях.
Аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз
Аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз — комплексное определение, которое используется для обозначения состояния, характеризующегося эритродермией, чешуйками практически на всей поверхности тела при рождении. Клинически при аутосомно-рецессивном врожденном ихтиозе выделяют три основных фенотипа и три второстепенных подтипа, хотя заболевание имеет 11 генетических подтипов.
«Плод Арлекина» является наиболее тяжелой формой врожденного наследственного ихтиоза, и в ряде случаев рождение ребенка с этим типом заболевания в скором времени заканчивается летальным исходом. Новорожденный с этим типом ихтиоза имеет кожу, похожую на толстый слой целлофана, которая при движениях младенца трескается, образуя пластины в форме ромбов или многоугольников, что и послужило поводом для специфического названия. Из-за толщины кожного покрова происходит стягивание и выворот век (эктропион), губ, деформация ушных раковин, вплоть до полного их отсутствия, деформация суставов конечностей. Как правило, ногтевые пластины неразвиты, волосяные фолликулы отсутствуют. Такие дети нередко рождаются преждевременно, имеют врожденные аномалии внутренних органов.
Изменения кожи и ее придатков у «плода Арлекина» обычно формируются во II триместре беременности. При этом в пораженном эпидермисе плода обнаруживаются аномальные пластинчатые гранулы [7]. Фенотипические изменения у «плода Арлекина» связаны с мутацией потери функции в гене ABCA12, который кодирует АТФ-связывающий кассетный транспортер (АВС), занимающий центральное место в процессе ороговения и формировании липидного барьера путем обеспечения транспорта липидов в ламеллярные тельца [8].
Диагностировать данный тип ихтиоза нетрудно как клинически, так и при проведении генетических исследований, когда обнаруживаются патогенные мутации в гене ABCA12. В настоящее время разработаны и применяются достаточно эффективные методы пренатальной диагностики «плода Арлекина» путем прямого последовательного анализа ABCA12 в клетках околоплодной жидкости [9].
Младенцы, родившиеся с клиникой «плода Арлекина», нуждаются в проведении соответствующего лечения и ухода в отделении неонатальной интенсивной терапии, а также в раннем введении системных ретиноидов, что способствует увеличению выживаемости у таких больных. Кроме этого, было обнаружено, что раннее, внутриутробное подавление воспалительных хемокинов способствует улучшению дифференцировки кератиноцитов, что было показано в эксперименте при создании дефицита ABCA12 у мыши. Эти открытия наметили перспективу разработок внутриутробного терапевтического воздействия для исправления дефектов дифференцировки кератиноцитов [10].
Пластинчатый (ламеллярный) ихтиоз характеризуется относительно благоприятным прогнозом. Его клинические проявления по степени выраженности различаются у разных больных. Как правило, ламеллярный ихтиоз протекает в виде кератоза на достаточно обширных участках кожного покрова, который, однако, не сопровождается выраженной эритемой (рис. 3). У некоторых младенцев, родившихся с клиническими проявлениями коллоидного плода либо с ладонно-подошвенным гиперкератозом, заболевание впоследствии может трансформироваться в классический ламеллярный ихтиоз.
При проведении световой микроскопии участков пораженной кожи у больных с пластинчатым ихтиозом отмечаются гиперкератоз с небольшим количеством паракератотических клеток. Зернистый слой эпидермиса не изменен либо имеет признаки слабо выраженного сгущения клеток [11].
В развитии ламеллярного ихтиоза, как и при врожденной ихтиозиформной эритродермии Брока, главную роль играют мутации в одном из 9 генов: TGM1, NIPAL/ICHTHYIN, ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22, ABCA12, PNPLA1, CERS3 и LIPN16. Наиболее распространенными являются мутации в гене, кодирующем синтез трансглутаминазы-1 (TGM1), входящей в состав кератиноцитов и обеспечивающей десквамацию рогового слоя эпидермиса [11–13].
Ихтиозиформная врожденная эритродермия. Ребенок, страдающий этой формой врожденного ихтиоза, в большинстве случаев рождается как коллоидный плод, что, однако, наблюдается и при других формах ихтиоза. Коллоидный плод следует расценивать как неонатальное проявление врожденного ихтиоза, который по мере роста ребенка может трансформироваться в различные формы. При этом кожа выглядит так, будто она покрыта целлофановой пленкой. После отпадения этой пленки на коже наблюдается эритродермия и крупнопластинчатое шелушение (рис. 4). Крупные чешуйки на коже больных ихтиозиформной эритродермией могут быть белого или светло-серого цвета. Эритема в тяжелых случаях заболевания может носить системный, стойкий характер, однако в большинстве случаев она разрешается еще в младенчестве.
При проведении световой микроскопии кожных биоптатов больных с ихтиозиформной эритродермией наблюдается умеренный гиперкератоз, нормальный или умеренно утолщенный зернистый клеточный слой, акантоз и переменный паракератоз [14]. Причиной этих изменений являются мутации каузативных генов: ABCA12, липоксигеназы-3 (ALOXE3) и 12R-липоксигеназы (ALOX12B), керамидсинтетазы 3 (CERS3), цитохрома Р450 (CYP4F22), липазы N (LIPN), а также NIPAL4/ICHTHYIN, PNPLA1 и TGM1 [15].
В англоязычной научной литературе можно также встретить термин self-healing collodion baby (SHCB) —«самовосстанавливающийся коллодионный ребенок». Эту форму ихтиоза рассматривают как абортивный вариант течения аутосомно-рецессивного врожденного ихтиоза, которая полностью разрешается в первые 3 мес. жизни ребенка [1]. Данная форма заболевания наблюдается примерно в 10% всех случаев аутосомно-рецессивного врожденного ихтиоза и, вероятно, обусловлена повышенной чувствительностью к внутриутробному гидростатическому давлению и мутацией TGM1 [16].
Кератинопатический ихтиоз
Еще одна достаточно обширная группа — кератинопатический ихтиоз объединяет несколько форм заболевания: эпидермолитический ихтиоз, поверхностный эпидермолитический ихтиоз, кольцевидный эпидермолитический ихтиоз, ихтиоз Курта — Маклина, аутосомно-рецессивный эпидермолитический ихтиоз, эпидермолитический невус и врожденную ретикулярную ихтиозиформную эритродермию. Все виды кератинопатического ихтиоза вызваны мутациями в семействе генов, ответственных за синтез кератина — KRT1, KRT2 и KRT10.
Из группы кератинопатического ихтиоза наиболее распространенным является эпидермолитический ихтиоз (син.: врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия Брока, эпидермолитический гиперкератоз, ихтиоз буллезный, ichthyosis epidermolytica, буллезный тип ихтиозиформной эритродермии, эпидермолитический генерализованный гиперкератоз, буллезный ихтиозиформный гиперкератоз, врожденный универсальный акантокератолиз), который характеризуется генерализованным образованием пузырей, эрозий и эритродермией. Заболевание протекает с рождения, когда у новорожденного наблюдается влажная эритродермия. Характерный признак заболевания — пузыри также наблюдаются с рождения, либо могут возникать в первые дни или недели жизни. При этом отмечается положительный симптом Никольского. Пузыри вскрываются с образованием эрозий, которые заживают, не оставляя следов (рис. 5). По мере взросления у больных развивается гиперкератоз преимущественно в кожных складках, в локтевых и подколенных сгибах, часто сопровождающийся неприятным запахом. При отшелушивании роговых наслоений образуются участки визуально неизмененной кожи, что также является диагностически значимым признаком. Волосы и слизистые у таких больных не изменены, однако возможна деформация ногтевых пластин.
При проведении биопсии кожи при эпидермолитическом ихтиозе обнаруживаются акантоз, гиперкератоз, а также дегенерация зернистого слоя эпидермиса, которая является характерной особенностью этого типа заболевания [17].
Поверхностный эпидермолитический ихтиоз в отличие от эпидермолитического ихтиоза характеризуется более поверхностным эпидермолизом, развивается в более поздние сроки и является следствием мутации в гене КРТ2, а не KRT1 или KRT10 [1]. Клинически поверхностный эпидермолитический ихтиоз проявляется слабо выраженным гиперкератозом в области складок, эпизодическим образованием волдырей и образованием гиперкератоза преимущественно на открытых участках кожи.
Гистологически эта форма ихтиоза проявляется в виде
гиперкератоза в зернистом и шиповатом слоях, с образованием интракорнеальных везикул [18].
Кольцевидный эпидермолитический ихтиоз характеризуется развитием кольцевидных, полициклических, эритематозных чешуйчатых бляшек на коже туловища и проксимальных частей конечностей [19]. Гистологическими признаками этой формы заболевания являются эпидермальный гиперкератоз, акантоз и дегенерация зернистого слоя.
Ихтиоз Курта — Маклина — редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое характеризуется распространенным, остроконечным или веррукозным гиперкератозом на коже туловища и в области крупных суставов. Ихтиоз Курта — Маклина также может сопровождаться ладонно-
подошвенным гиперкератозом [20].
Гистологически заболевание характеризуется эпидермальным акантозом и папилломатозом. В некоторых случаях в зернистом и базальном слоях могут обнаруживаться вакуолизированные или бинуклеарные клетки. Однако дегенерации зернистого слоя при этой форме ихтиоза не наблюдается [21].
Характерными для ихтиоза Курта — Маклина являются признаки дезорганизации кератинизации в виде огрубения тонофиламентов, околоядерных вакуолей и двухъядерных кератиноцитов [21].
Аутосомно-рецессивный эпидермолитический ихтиоз обусловлен достаточно редкой аутосомно-рецессивной мутацией в гене KRT10 и характеризуется фенотипической изменчивостью от клинических проявлений, приводящих к летальному исходу, до более мягких форм течения заболевания [22].
Врожденная ихтиозиформная ретикулярная эритродермия (син.: «ихтиоз с конфетти», пестрый ихтиоз) — это очень редкое заболевание кожи, которое характеризуется медленно увеличивающимися островками нормальной кожи, окруженными эритематозными ихтиозными пятнами с сетчатым узором. Заболевание дебютирует в младенчестве с генерализованного пластинчатого ихтиоза, на фоне которого наблюдаются небольшие островки визуально неизмененной кожи, напоминающие конфетти, а также
ладонно-подошвенная кератодермия.
Гистопатологическая картина «ихтиоза с конфетти» характеризуется паракератозом, акантозом, напоминающим псориаз, и вакуолизацией кератиноцитов [23].
Терапевтический уход в неонатальном периоде
Важно правильно осуществлять уход за ребенком с ихтиозом в период новорожденности. Сразу после рождения ребенка необходимо поместить в инкубатор с повышенной влажностью (70–80%) и обеспечить постоянный мониторинг электролитов и микробной колонизации кожи. Топическая терапия направлена на гидратацию и поверхностный кератолиз. Могут применяться ванны с маслом или влажные обертывания. Недопустимо применение механического отшелушивания, а также кератолитических средств (мочевины, салициловой кислоты) и топических ретиноидов, которые могут вызвать интоксикацию. Препараты, содержащие не более 1–2% мочевины, можно применять только после первого года жизни [2, 24]. В тяжелых случаях назначается системная терапия ретиноидами. Также необходимо подобрать увлажняющие средства, предпочтение отдается препаратам с легкой гидрофильной основой ввиду ограниченного гиперкератозом теплообмена.
Одним из подходящих средств можно считать липидовосстанавливающий крем XeraCalm A.D., который восстанавливает защитный барьер кожи и уменьшает неприятные ощущения: зуд и чувство стянутости. Снимает покраснение и раздражение, вызванное гиперреактивностью кожи, а также стимулирует естественный иммунитет эпидермиса.
Действие крема основано на уникальной формуле.
Комплекс I-modulia ® , первый биотехнологический активный ингредиент, полученный из микроорганизма Aquaphilus dolomiae — уникального эндемика термальной воды Avène: имеет выраженную регуляторную активность в отношении воспаленных кератиноцитов, особенно при PAR-2-зависимом воспалении, связанном с зудом, нарушением кожного барьера, врожденным и адаптивным иммунным ответом. Также экстракт активен в отношении Staphylococcus aureus: ограничивает распространение микроорганизмов на коже [25]. При ихтиозе в первые дни жизни это позволит избежать присоединения инфекции.
Cer-omega, липиды, похожие на естественные липиды кожи: питают и восстанавливает гидролипидный барьер.
Термальная вода Avène успокаивает, снимает раздражение, смягчает.
Наличие метаболитов A. dolomiae в составе крема стимулирует защитные механизмы кожи, способствует снижению интенсивности зуда.
Еще одним несомненным преимуществом крема XeraCalm A.D. является уникальная технология упаковки, обеспечивающая стерильность средства и неизменность состава даже после вскрытия.
Увлажняющие средства создают защитную гидролипидную пленку и способствуют нормализации теплообмена, что весьма важно, учитывая нарушения потоотделения у детей с ихтиозом.
В дальнейшем тщательный уход позволяет улучшить качество жизни пациентов и минимизировать осложнения, связанные с повышенной сухостью и раздражимостью кожных покровов. Кроме того, рационально подобранный уход может облегчить социальную адаптацию ребенка за счет уменьшения визуальных дефектов кожи.
Заключение
Ихтиозы оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов и их семей. Своевременный правильный диагноз позволяет разработать программу реабилитации пациентов и снизить риск развития осложнений в результате неправильно подобранной терапии и средств ухода, а также обеспечить постановку пациента на учет в соответствующих медицинских организациях для оказания специализированной помощи. Кроме того, важно отметить, что при возникновении подозрений на ихтиоз при рождении необходима консультация врача-дерматолога для подбора оптимальной терапии, не включающей топических средств с витамином А, вызывающих значительные осложнения. Также требуется генетическое консультирование родителей ребенка для оценки риска рождения детей с ихтиозом в последующих беременностях.
Ихтиоз у детей
Ихтиозы (от греч. ichthys-рыба) – гетерогенная группа кожных заболеваний, для которых характерно генерализованное нарушение кератинизации, клинически проявляющееся диффузным гиперкератозом.
Существуют как наследственные, так и приобретенные формы ихтиоза. Общим для всех форм ихтиоза является генетически детерминированное изменение эпидермиса, которое приводит к нарушению его барьерной функции и снижению способности связывать воду. [10,12]
Облачная МИС «МедЭлемент»
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 500 клиник из 4 стран
— 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц
Облачная МИС «МедЭлемент»
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
- Подключено 500 клиник из 4 стран
- 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц
+7 938 489 4483 / +7 707 707 0716 / + 375 29 602 2356 / office@medelement.com
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Кодирование по МКБ-10
Врожденный ихтиоз (Q80):
Q80.0 — Ихтиоз простой
Q80.1 — Ихтиоз, связанный с Х-хромосомой [Х-сцепленный ихтиоз]
Q80.2 — Пластинчатый [ламеллярный] ихтиоз
Q80.3 — Врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия
Q80.4 — Ихтиоз плода [«плод Арлекина»]
Q80.8 — Другой врожденный ихтиоз
Q80.9 — Врожденный ихтиоз неуточненный
Примеры диагнозов
• Вульгарный ихтиоз
• Х-сцепленный ихтиоз
• Ламеллярный ихтиоз
• Врожденная небуллезная эритродермия
• Буллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия
Классификация
1. Первичный ихтиоз
Изолированные вульгарные ихтиозы (дебютирующие чаще после 3-го месяца жизни)
— вульгарный (син.: вульгарный аутосомно-доминантный ихтиоз, обычный ихтиоз) (Q80.0);
— рецессивный, Х-сцепленный (син.: X-сцепленный ихтиоз, чернеющий ихтиоз) (Q80.1);
Изолированные врожденные ихтиозы (дебютирующие с рождения с генерализованного гиперкератоза и шелушения/коллодийной пленки; Q80.8)
• Ламеллярный ихтиоз/небуллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия
− Фенотип ламеллярного ихтиоза
− Фенотип небуллезной врожденной ихтиозиформной эритродермии
− Промежуточный фенотип
• «Самопроизвольно выздоравливающий» коллодиевый плод
• Ихтиоз по типу «купального костюма»
• Ихтиоз Арлекина (син.: «плод Арлекина»; ихтиоз плода; кератоз врожденный; ихтиоз внутриутробный; гиперкератоз универсальный врожденный);
• Аутосомно-доминантный ламеллярный ихтиоз;
• Буллезная ихтиозиформная эритродермия (син.: эритродермия Брока; ихтиозиформный эпидермолитический гиперкератоз; Q80.3);
• Буллезный ихтиоз Сименса (син.: поверхностный эпидермолитический ихтиоз; эксфолиативный ихтиоз);
• Иглистый ихтиоз Курта-Маклина;
• Синдром отслаивающейся кожи или пилинг-синдром; Q80; (син.: пилинг синдром; врожденный эксфолиативный кератолиз; пилинг-синдром тип А/B).
2. Синдромы ассоциированные с вульгарным ихтиозом
• Болезнь Рефсума (син.: болезнь накопления фитановой кислоты, обусловленный мутациями в гене PHYH. Наследственная сенсорно-моторная полинейропатия 4 типа; дебют возможен с раннего возраста до 50 лет; симптомы — ихтиоз, кератодермия ладоней и подошв, прогрессирующая мышечная слабость, мозжечковая атаксия, нетвердая походка, пигментный ретинит, периферическая полиневропатия, глухота, кардиомиопатия, аносмия;
• Дефицит сульфатаз — редкое состояние, сопровождающееся клиническими проявлениями таких заболеваний, как метахроматическая лейкодистрофия, мукополисахаридозы и дефицит стероид-сульфатазы. Обусловлено рецессивными мутациями в гене SUMF1, приводящими к нарушению функции всех сульфатаз, включая стероидную.
3. Синдромы с врожденным ихтиозом
• Синдром Чанарина–Дофмана (син.: болезнь накопления нейтральных липидов). Врожденный мелкопластинчатый ихтиоз, гепатоспленомегалия, катаракта, лабиринтовая глухота, миопатия, атаксия, иногда отмечается микроцефалия, задержка умственного развития;
• Болезнь Гоше (болезнь Гоше тип 2);
• Синдром Шегрена-Ларссона (эритродермия, ладонно-подошвенная кератодермия, нетвердость походки, «пирамидный знак»- симптом поражения пирамидного пути, диплегия, тетраплегия, прогрессирующая задержка стато-моторного и психического развития);
• Синдром Нетертона/Линейный огибающий ихтиоз (атопическая экзема, ихтиоз, эозинофилия, повышение IgE, «бамбуковые волосы»).
• Трихотиодистрофии (BIDS-синдром). Ломкие волосы, нарушение умственного развития, пониженная фертильность, карликовый рост; IBIDS-синдром: BIDS-синдром+ ихтиоз ; PIBIDS- синдром: IBIDS+фоточувствительность;
• Синдром Конради Хюнермана (син.: точечная хондродисплазия). Неонатальная эритродермия, ихтиозиформное шелушение по линиям Блашко, фолликулярная атрофодермия и полосовидная алопеция, ихтиоз конечностей, односторонняя катаракта, кифосколиоз, асимметрия лица);
• CHILD – синдром. «Врожденная гемидисплазия с ихтиозиформным невусом и дефектами конечностей»: односторонний воспалительный невус, ограниченный срединной линией, расположенный вдоль линии Блашко, односторонняя катаракта, односторонняя дисмелия, ипсилатеральная гипоплазия органа (почка, мозг, легкое, сердце);
• IFAP синдром (Ихтиоз фолликулярный с атрихией и фотофобией);
• Синдром ихтиоз при недоношенности (редкий аутосомно-рецессивный синдром, характеризующийся триадой симптомов: недоношенностью, казеозной десквамацией эпидермиса и неонатальной асфиксией).
Другие редкие заболевания и синдромы:
− ARC – синдром (синдром, включающий артрогрифоз, почечную дисфункцию и синдром холестаза)
− CEDNIK синдром (церебральный дисгенез, нейропатия, ихтиоз, ладоно-подошвенная кератодермия). Синдром церебральной дисгенезии, нейропатии, ихтиоза, кератодермии рук (СЦДНИК) / CEDNIK syndrome. Распространенность 1 : 1 000 000, аутосомно-рецессивный тип наследования. В литературе имеется описание 7 индивидуумов (четыре мальчика и три девочки), которые родились в семьях родственных браков. Причиной СЦДНИК является мутация гена SNAP29 (22q11.2), который кодирует транспорт везикул.
− IHSC синдром (неонатальный ихтиоз со склерозирующим холангитом и гипотрихозом). Распространенность 1 : 1 000 000, аутосомно-рецессивный тип наследования, мутация в гене CLDN1.
− Ихтиоз с гипотрихозом синдром (врожденный ихтиоз, фолликулярная атрофодермия, гипотрихоз, гипогидроз)
− KID синдром (кератит, ихтиоз, глухота)
− MEDNIK синдром (умственная отсталость, энтеропатия, глухота, периферическая нейропатия, ихтиоз, кератодермия); аутосомно-рецессивный тип наследования, мутация в гене AP1S1.
− Врожденный ихтиоз неуточненный (Q80.9)
− Приобретенные ихтиозы (L85.0)
Этиология и патогенез
Этиология и патогенез
Вульгарный ихтиоз — аутосомно-доминантный дерматоз, с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Основной дефект — генетически обусловленное нарушение экспрессии профилаггрина, белка кератогиалиновых гранул. Обнаружен проблемный участок с локусом на хромосоме 1q22. Выявлены мутации в гене профилаггрина (R501Х и 2282del4). Вероятна возможность участия нескольких генов, один из которых влияет на экспрессию профилаггрина. Мутации гена филаггрина повышают риск атопических заболеваний. Дефицит филаггрина вызывает снижение содержания свободных аминокислот в роговом слое эпидермиса, функция которых удерживать воду, и как результат повышенная сухость кожи больных вульгарным ихтиозом.
Х-сцепленный ихтиоз — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Основной генетический дефект – мутации в гене стероидной сульфатазы, с локусом на Хр22.32. Снижение стероидной сульфатазы приводит к отложению в эпидермисе избыточного количества холестерина сульфата и ретенционному гиперкератозу в результате повышенного сцепления роговых чешуек.
Аутосомно-рецессивные врожденные ихтиозы — общим для наследуемых по аутосомно-рецессивному признаку врожденных ихтиозов является эритродермия, которая проявляется уже с рождения. Несмотря на различные генотипы эта группа ихтиозов объединена под названием «ламеллярные ихтиозы». В основе группы фенотипически схожих заболеваний лежат различные генотипы. Во всех случаях дефектные гены участвуют в обеспечении целостности эпидермального барьера. Чаще всего встречаются мутации гена, который кодирует фермент трансглутаминазу кератиноцитов (хромосома 14q11) что, в свою очередь, приводит к структурному нарушению клеток рогового слоя. Вторая по частоте мутация – затрагивает ген трансмембранного белка, который участвует в транспорте липидов в пластинчатых тельцах. Остальные дефектные гены, которые встречаются при аутосомно-рецессивных врожденных ихтиозах, кодируют различные транспортные белки и ферменты, которые синтезируют липидные компоненты рогового слоя.
Небуллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия — это заболевание с преимущественным аутосомно-рецессивным типом наследования. Идентифицированы сцепления с локусами 14q11.2 и 17p13.1 (мутации различных генов липоксигиназы (арахидонат-12-липоксигеназы, арахидонат-липоксигеназы 3).
Ламеллярные (пластинчатые) ихтиозы — у половины пациентов отмечается мутация гена трансглутаминазы 1(14q11.2); тип наследования у большей части аутосомно-рецессивный, но возможен и аутосомно-доминантный тип наследования.
Буллезные (эпидермолитические; кератинопатические) ихтиозы
К буллезным ихтиозам относят врожденную буллезную ихтиозиформную эритродермию, иглистый ихтиоз Курта-Маклина и буллезный ихтиоз типа Сименса.
Общим для всех буллезных ихтиозов является мутации генов кератина, что вызывает вакуольную дегенерацию зернистого и верхнего шиповатого слоев эпидермиса, что приводит к образованию поверхностных пузырей [41].
Характерно то, что пластинчатые тельца при этом не могут выделить свои липиды в межклеточное пространство. С увеличением толщины эпидермиса склонность к образованию пузырей уменьшается.
Ихтиоз иглистый Курта-Маклина — это «истинный иглистый ихтиоз» связан с мутацией гена кератина 1. Также как и врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия, ихтиоз Курта-Маклина наследуется аутосомно-доминантно. Однако его отличие в клиническом отсутствии эрозий, гистологически – эпидермолиз не выявляется.
Ихтиоз буллезный типа Сименса (ихтиоз эксфолиативный) из всех ихтиозов, наследуемых по аутосомно-доминантному типу, ихтиоз типа Сименса, является наиболее легким. Он связан с мутацией кератина 2е. При этой форме отсутствуют ладонно-подошвенные кератозы, слабо выражен гиперкератоз на других участках кожи.
Ихтиоз Арлекина (Ихтиоз плода) — характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования с полной пенетрантностью гена. Обнаружена мутация гена, важного для транспорта липидов ABCA12, который кодируется на хромосоме 2q34. Экспрессивность от тяжелых до средней тяжести клинических проявлений.
Врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия (эпидермолитический гиперкератоз, болезнь Брока) наследуется аутосомно-доминантно. В остальных случаях в родословных имеются только по одному пробанду. Идентифицировано сцепление с локусами 12q11-13 и 17q12-q21 (мутации кератиновых генов К1 и К10).
Синдром отслаивающейся кожи (пилинг-синдром) Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе акральных форм лежит мутация гена трансглутаминазы-5 (TGM-5 на хромосоме 15q15.2), в основе генерализованной формы – мутация гена корнеодесмозина (CD5N на хромосоме 6p21.3).
Приобретённый ихтиоз. Эта форма ихтиоза не является генетически детерминированной, встречается, как осложнение различных заболеваний у взрослых людей. Чаще внезапно, встречается в 20-50% случаев при злокачественных образованиях (наиболее часто при лимфогрануломатозе, лимфоме, миеломе, карциномах легких, яичников и шейки матки).
Эпидемиология
Эпидемиология
По данным литературы частота встречаемости врождѐнного ихтиоза в популяции зависит от географической зоны и составляет в среднем: при вульгарном ихтиозе – 1:250-1:1 000, Х-сцепленном – 1:2 000-1:6 000, ламеллярном – менее 1:300 000, при ихтиозиформной эритродермии – 1:100 000.
На территории РФ в 2011г зарегистрировано всего 6488 больных, из них с впервые в жизни установленным диагнозом 1384 человека. Всего детей 2847 человека, что составляет 13,1 чел на 100 000 населения, из них с впервые в жизни установленным диагнозом 858 человек (3,9 человек на 100 0000 населения).
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Клиническая картина
Вульгарный ихтиоз может проявляться сразу после рождения повышенной сухостью и мелкопластинчатым шелушением, но более характерный возраст начала от 4 до 6 мес в виде серовато-белых чешуек.
Основными клиническими проявлениями (жалобами) этой формы ихтиоза являются:
• выраженное шелушение кожи,
• повышенная складчатость ладоней и подошв,
Шелушение наиболее выражено на разгибательных поверхностях конечностей, меньше поражены кожа спины и живота, волосистой части головы. Чешуйки в основном мелкие, тонкие, с волнистыми краями, их цвет варьирует от белого и темно-серого до коричневого. На коже голеней чешуйки самые темные и толстые, полигональной формы, плотно прикрепленные. Фолликулярный гиперкератоз в виде мелких суховатых узелков в устьях волосяных фолликулов наблюдается на коже бедер, плеч, предплечий и ягодиц, может также локализоваться на коже туловища, лица. При пальпации пораженных очагов определяется синдром «терки».
Ладони и подошвы имеют подчеркнутый рисунок, повышенную складчатость, что придает им старческий вид. Летом на подошвах часто появляются болезненные трещины. Ногтевые пластинки ломкие, крошатся со свободного края, иногда развивается онихолизис. Волосы истончаются, становятся редкими.
Экспрессивность вульгарного ихтиоза вариабельна. Встречаются абортивные формы заболевания, для которых характерна сухость кожи с незначительным шелушением и повышенная складчатость ладоней и подошв.
Х-сцепленный ихтиоз обычно проявляется жалобами на :
• Сухость кожи
• Мелкопластинчатое шелушение
• Чешуйки полигональной формы плотно спаянные с поверхностью кожи на разгибательных поверхностях конечностей, задней поверхности шеи
• Отсутствие чешуек в области подмышечных впадин, локтевых сгибов, области паховых складок
• Отсутствие чешуек на коже лица и кистей
• Отсутствие гиперлинейности ладоней и подошв
• Нет предрасположенности к атопии
Развивается чаще всего в течение первых 2-3-х месяцев после рождения, иногда сразу после рождения или в первые недели жизни. Клинически, как сухость кожного покрова мелкопластинчатое белесоватое шелушение (в редких случаях и, как коллодиевый плод). Позже к 4-6 мес. появляются светло- и темно-коричневые чешуйки на разгибательных поверхностях конечностей. Чешуйки имеют полигональную форму и плотно прилегают к поверхности кожи. Задняя поверхность шеи из-за скопления чешуек приобретает «грязный» вид. Свободны от поражений подмышечные впадины, локтевые ямки и область гениталий. Отличительной особенностью от других форм ихтиоза является здоровая кожа лица и кистей по типу «перчаток» и «носков». Гиперлинейность ладоней и предрасположенность к атопии отсутствуют.
Аутосомно-рецессивные врожденные ихтиозы.
К ним относятся эпидермолитические (буллезные ихтиозы) и два «особых» ихтиоза: ихтиоз Арлекина и синдром отслаивающейся кожи (пилинг-синдром).
Клиника врожденных ихтиозиформных эритродермий – гетерогенна. Основным симптомом является врожденная генеразизованная эритродермия с шелушением. Сначала чешуйки светлые и мелкопластинчатые, постепенно в процессе заболевания они становятся более крупными и темнеют.
В 80-90% случаев дети рождаются, как коллодиевый ребенок (покрыты коллодиевой роговой оболочкой). Интенсивность эритродермии и выраженность эктропиона – вариабельны. Чаще всего можно увидеть ладонно- подошвенный гиперкератоз различной степени выраженности. Системной симптоматики – нет. Умственное развитие ребенка обычно в пределах нормы, однако, особенно на первом году жизни, вследствие частого длительного лечения, нарушения процессов теплообмена, могут встречаться отставания в росте и физическом развитии ребенка. [36,37]
Вне зависимости от этиологии дети с врожденными ихтиозами имеют ряд схожих клинических признаков:
• Коллодиевидный ребенок. У детей с ламеллярной (пластинчатой) формой ихтиоза и с небуллезной формой врожденной ихтиозиформной эритродермии тело при рождении в 80-90% случаев покрыто толстой коллодиевой оболочкой, напоминающей целлофан. В 30-40% случаев коллодиевый плод встречается при других формах ихтиоза (синдром Шегрена-Ларссона, трихотиодистрофии, синдром Конради-Хюнермана, синдром Хэя-Уэллса) или других заболеваниях, таких как болезнь Гоше (тип 2, инфантильная форма) в основе патогенеза которой – дефицит глюкозилцерамид-β-глюкозидазы. В 10% случаев у коллодиевых детей микроскопических признаков ихтиоза обнаружить не удается и кожа в дальнейшем приобретает нормальный внешний вид («дети с саморазрешающейся коллодиевой оболочкой»/пластинчатый ихтиоз новорожденных). При рождении или в течение первых дней после рождения коллодиевая оболочка разрывается и в течение нескольких недель усиленно отторгается.
• Эктропион и эклабиум. Усиленное натяжение сначала коллодиевой оболочки, а затем и утолщенной гиперемированной кожи создает усиление тяги в периоральной и периорбитальной областях, что приводит к появлению эктропиона (выворот века) и эклабиума (выворот губ). В случае коллодиевого плода выворот век максимальный после рождения и в течение 4-6 недель практически полностью регрессирует.
• Эритродермия. Гиперемия с инфильтрацией и шелушением кожи, которая охватывает до 90% кожного покрова
• Угроза гипо-/гипертермии. У новорожденных большую опасность представляет потеря тепла, а в более поздние сроки, когда происходит закупорка устьев потовых желез роговыми пробками возрастает опасность перегревания.
Клинически характерно для аутосомно-рецессивных врожденных ихтиозов:
• Коллодиевый плод
• Эритродермия с рождения
• Пластинчатое шелушение
• Ладонно-подошвенный гиперкератоз
• Крупные чешуйки в виде пластинок (преимущественно на голенях)
• Трещины на коже
• Контрактуры суставов (из-за кожного процесса)
• Дистрофические изменения ногтевых пластин
Общим для наследуемых по аутосомно-рецессивному признаку врожденных ихтиозов является эритродермия, которая проявляется уже с рождения. Несмотря на различные генотипы эта группа ихтиозов объединена под названием «ламеллярные ихтиозы».
Как генетически, так и клинически, ламеллярные ихтиозы – не однородная группа заболеваний. 80-90% детей рождаются, как «коллодиевый плод». Кожа, которая обнажается после отхождения роговой оболочки менее гиперемированная, но отмечается генерализованное пластинчатое шелушение, одновременно с которым обязательно наблюдается ладонно-подошвенный гиперкератоз, который является постоянным клиническим признаком заболевания. Чешуйки на гладкой коже обычно мелкие и светлые, на голенях крупные, образуют пластинчатое шелушение. У некоторых больных наблюдается деформация ушных раковин. Обязательными сопутствующими феноменами являются эктропион, эклабион, трещины, контрактуры и дистрофии ногтей, тяжелая рубцующаяся алопеция, особенно по периферии скальпа. Многие дети вначале отличаются малым ростом, но постепенно нагоняют сверстников. Признаков системного заболевания – нет. Психическое развитие в пределах нормы.
Буллезные (эпидермолитические; кератинопатические) ихтиозы
• Эритродермия с рождения
• Эрозии на коже
• Пузыри на коже
• Гиперкератоз , имеющий игольчатый вид
• Повышенная восприимчивость к суперинфекциям
• Выраженный гиперкератоз (бурого/грязно-серого/буро-черного цвета) кожи в области складок
• Характерный неприятный запах от больного
Дети рождаются в состоянии эритродермии и обширными эрозиями, что позволяет заподозрить буллезный эпидермолиз или синдром обожженной кожи, вызываемый стафилококком. Несмотря на наличие гиперкератозов, отмечается повышенная трансэпидермальная потеря воды. После первого-второго года жизни склонность к образованию пузырей несколько уменьшается. У пациента образуется крупнопластинчатый гиперкератоз, который из-за линейной напоминающей шипы формы, напоминает иглы дикообраза, из-за этого его называют игольчатым ихтиозом. И в ранний период и в дальнейшем сохраняется повышенная склонность к суперинфекциям.
В области крупных естественных складок (коленных, локтевых, лучезапястных и голеностопных суставов, на шейных складках, в области подмышечных впадин) наблюдается гиперкератоз с крупнопластинчатыми роговыми крошкоподобными образованиями. Очаги гиперкератоза бурого, буро-черного или грязно-серого цвета. На фоне гиперкератоза первоначально появляются пузыри с серозным содержимым и последующим присоединением вторичной инфекции. Одновременно отмечается повышение температуры тела и увеличение регионарных лимфатических узлов. При отторжении роговых наслоений остаются эрозированные очаги с заметными сосочковыми разрастаниями. Характерен неприятный запах из-за частого присоединения вторичной инфекции. В грудном возрасте инфекции могут привести к сепсису и летальному исходу.
Ихтиоз иглистый Курта-Маклина
• Гиперкератоз кожи туловища и конечностей
• Ладонно-подошвенный гиперкератоз
Характерной особенностью является выраженный гиперкератоз в виде шипов, как «иглы дикобраза». Также, как и при врожденной буллезной ихтиозиформной эритродермии, характерен ладонно-подошвенные кератоз.
Ихтиоз буллезный типа Сименса (ихтиоз эксфолиативный)
• Эрозии на коже
• Шелушение по периферии эрозий
• Гистологически — эпидермолиз в верхних слоях эпидермиса
Характерным признаком является наличие воротничкового шелушения по краю эрозий, который называют «феномен линьки». Эпидермолиз гистологически ограничен только верхними слоями эпидермиса.
Ихтиоз Арлекина (Ихтиоз плода)
• Дебют с рождения
• Процесс захватывает весь кожный покров
• Роговой панцирь на коже с рождения
• Трещины рогового панциря
• Складки рогового панциря в области суставов, в углах рта
• Деформированные ушные раковины
• Роговые наслоения в виде пробок в ноздрях и слуховых проходах
• Поражение внутренних органов отсутствуют
Заболевание характеризуется появлением клинических симптомов с рождения: при рождении кожа ребенка напоминает грубый сухой роговой панцирь серовато-беловатого или сиреневатого цвета, который в первые часы после рождения начинает темнеть. Новорожденные в 80% случаев рождаются недоношенными.
Поражение захватывает весь кожный покров в виде сплошного, различной толщины рогового панциря беловато-желтого или серовато-коричневого цвета, который растрескивается, и на суставных поверхностях образуются глубокие бороздки. На голове толстый слой роговых наслоений, имеющиеся волосы короткие, редкие или вовсе отсутствуют. Лицо деформировано и покрыто крупными роговыми пластинами. Рот широко раскрыт из-за сильной инфильтрации мягких тканей, в углах рта глубокие трещины. Губы утолщены, а слизистая оболочка вывернута, резко выраженный эктропион, ресницы разряжены [29,34]. Ушные раковины деформированы и плотно прижаты к черепу или завернуты вперед. В ноздрях и слуховых проходах роговые наслоения в виде пробок. Однако заболевание не сопровождается пороками развития внутренних органов или нервной системы.
При должном уходе, роговые наслоения отторгаются через несколько недель. Такие дети приобретают практически нормальный вид, однако на всю жизнь у них сохраняется тяжелая небуллезная эритродермия [47].
Анамнестически: чаще рождаются недоношенными
Синдром отслаивающейся кожи (пилинг-синдром)
Возможны две клинические формы – акральная, когда процесс затрагивает, в основном, тыльные поверхности кистей и стоп, и генерализованная, когда охвачен весь кожный покров. Аутосомно-рецессивный пилинг-синдром возможен двух типов А и В. Тип А характеризуется вариабельностью начала, заболевание может быть врожденным или дебютировать в возрасте 3-6 лет. Тип В начинается с рождения, клинически представлен врожденной ихтиозиформной эритродермией. Тип В отличается воспалительным компонентом и клинически выглядит, как врожденная ихтиозиформная эритродермия, ассоциированная с продолжающейся отслойкой кожи. Улучшение состояния у части пациентов в более старшем возрасте
Улучшение в состоянии может отмечаться у части, но не у всех пациентов. Гипогидроз также характерен не для всех пациентов.
Расстройство характеризуется зудом, чувствительностью к кожным инфекциям, включая вирусы герпеса. Характерны склонность к атопии, короткий рост. Лабораторно отмечается повышение титра антител класса IgE и эозинофилия.
Характерно усиленное отслаивание наружных слоев эпидермиса, которое может сопровождаться невоспалительной, периодически усиливающейся эритемой. При повышении температуры и влажности воздуха, шелушение усиливается. Субъективные жалобы, обычно, отсутствуют. Заживление происходит без рубцевания.
Диагностика
Диагностика ихтиоза базируется, в основном, на оценке жалоб, анамнеза и клинической картины заболевания, а также, при необходимости, на дополнительных обследованиях (алгоритм обследования пациента при подозрении на ихтиоз представлен в Приложении Г1).
Жалобы и анамнез
• При подозрении на вульгарный ихтиоз рекомендовано обращать внимание на:
1. Наличие ихтиоза у родственников пациента 1 и 2 степени родства.
2. Появление клинических симптомов на первом году жизни (3-7 месяцев) или позднее (до 5 лет).
3. Четкую сезонность с улучшением в летнее время и усилением клинических проявлений в зимний период.
4. Сопутствующую аллергологическую патологию: больные вульгарным ихтиозом склонны к аллергическим заболеваниям и атопии. Частота сочетания с атопическим дерматитом достигает 40-50%. Могут быть одновременно проявления бронхиальной астмы, вазомоторного ринита, крапивницы. Характерна непереносимость ряда пищевых продуктов и лекарственных препаратов.
5. Сопутствующие заболевания: у большинства больных регистрируются заболевания желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей (гастрит, энтероколит, дискинезии желчевыводящих путей), реже наблюдается крипторхизм или гипогенитализм (у 3% больных). Больные склонны к пиококковым, вирусным и грибковым инфекциям.
• При подозрении на Х-сцепленный ихтиоз рекомендовано обращать внимание на:
1. Наличие ихтиоза у родственников пациента 1 и 2 степени родства. Болеют только лица мужского пола. Женщины являются гетерозиготными носительницами дефектного гена, без клинических проявлений.
2. Появление клинических симптомов с рождения или с первых месяцев жизни.
3. Слабовыраженную сезонность, однако, большинство больных отмечает улучшение летом.
4. Отсутствие ассоциаций с атопическим дерматитом и респираторной аллергией у большинства больных.
5. Помутнение роговицы без нарушения зрения (у 50% больных), крипторхизм (у 20% больных).
6. Наличие проявлений синдрома Каллмана (KALI, Xp22.3), для которого характерны гипогонадотропный гипогонадизм и аносмия (нередко ассоциируется с ихтиозом).
• При подозрении на аутосомно-рецессивные врожденные ихтиозы рекомендовано обращать внимание на:
1. Наличие ихтиоза у родственников пациента 1 и 2 степени родства.
2. Появление клинических симптомов с рождения: плод рождается в коллоидной пленке или состоянии генерализованной эритродермии, затем к 6-7 месяцам после рождения развивается генерализованное пластинчатое шелушение.
3. Отсутствие нарушений физического и психического развития у больных.
4. Отсутствие сезонности.
• При подозрении на буллезные (эпидермолитические; кератолитические) ихтиозы рекомендовано обращать внимание на:
1. Наличие ихтиоза у родственников пациента 1 и 2 степени родства.
2. Появление клинических симптомов с рождения: при рождении кожа ребенка выглядит мацерированной, вскоре после рождения кожа становится сухой, а на крупных естественных складках — огрубевшей и крупноскладчатой.
3. Сезонность: обострение заболевания с буллезной реакцией и последующим присоединением инфекции обычно наблюдается осенью и весной.
Физикальное обследование
При проведении клинического осмотра рекомендуется включать измерение роста и массы тела, температуры тела, оценку состояния костно-суставной системы; выявление признаков лимфаденопатии, а также оценку состояния кожных покровов с характерной клинической картиной для пациентов с ихтиозом [8].
Лабораторная диагностика
• Рекомендовано проведение общего анализа крови, определение уровня трансаминаз (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза), сывороточных липидов натощак (уровень триглицеридов), мочевины, креатинина, электролитов, общий анализ мочи для оценки общего состояния пациента.
• В случае назначения системной терапии ретиноидами обследование рекомендовано проводить до начала системной терапии, в течение первых 2-х месяцев каждые 2-4 недели, затем 1р/3 месяца [8].
Инструментальная диагностика
• В отдельных случаях для дифференциальной диагностики рекомендовано провести гистологического исследования биоптата кожи.
Медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика
• Семьям с больными детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью разъяснения риска рождения детей с ихтиозом в дальнейшем.
• Рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования в качестве пренатальной диагностики после 10 недели гестации.
Комментарии: Предпочтительным методом пренатальной диагностики является молекулярно-генетический. Недостатками фетоскопии и биопсии кожи нерожденного ребенка является невозможность их применения на ранних сроках беременности, а также высокий риск невынашивания беременности. Оптимальным временем проведения молекулярно-генетического анализа являются ранние сроки беременности.
В тех случаях, когда известен генетический дефект, вызвавший заболевание и идентифицирована характерная для данной семьи мутация, проводится биопсия ворсинок хориона или амниоцентез. Если специфическая мутация не определена, то при наличии соответствующего состава семьи, возможно проведение пренатальной диагностики методом анализа сцепления [50,55] .
При аутосомно-рецессивных заболеваниях с известной мутацией рекомендуется проводить определение носителя для выявления родственников группы риска [18,19,23,36].
Лечение
Современные методы лечения наследственных форм ихтиоза представляют собой, в основном, симптоматическую терапию и их основной задачей является увлажнение, восстановлении гидролипидной мантии и отшелушивание роговых наслоений.
Наиболее интенсивной терапия бывает в первые 3-4 месяца после рождения, поскольку именно в этот период дети с ихтиозом особенно подвержены риску развития сепсиса, переохлаждения и перегрева.
Особенностью детей, страдающих ихтиозом, является повышенная потеря энергии из-за нарушения барьерной функции кожи, что обуславливает высокую потребность в питательных веществах, а их недостаточность приводит к отставанию в физическом развитии.
Комплексная терапия ребенка с тяжелой формой ихтиоза является междисциплинарной задачей, поэтому, помимо дерматологов и педиатров должны быть задействованы другие специалисты [30,31,44].
Необходимо осуществлять контроль состояния роговицы и принимать решение о хирургическом лечении выворота век с участием офтальмолога.
Необходимо проводить регулярное очищение слухового прохода от скопления роговых масс и в дальнейшем, при необходимости, проводить хирургическое лечение приросшей ушной раковины с участием оториноларинголога.
Консервативное лечение
Наружная терапия
У пациентов с ихтиозом нарушается барьерная функция кожи, как следствие повышенная потеря влаги с ее поверхности, поэтому во влажном климате состояние пациентов улучшается, а в легких случаях, при вульгарном ихтиозе может наступить значительное улучшение. В сухом климате и в зимнее время, в помещении рекомендуется использовать увлажнители воздуха.
• Для повышения влажности кожи рекомендовано принятие ванн. Отшелушивание участков кожи с гиперкератозом происходит легче, если кожа перед этим была хорошо увлажнена. Рекомендовано использовать такие средства, как масла для ванн и наносить эмоленты перед вытиранием, что значительно улучшает состояние кожи.
Комментарии: Ежедневные ванны с добавлением специальных масел, затем чередование ванны с маслом и ванны с пищевой содой, оказывающей кератолитическое действие (50-150 г на ванну) или ванны с пшеничным, рисовым и кукурузным крахмалом. Механическое отшелушивание осуществляется мягко, с разной частотой (зависит от степени выраженности ороговения, от 1 до 7 раз в неделю) после размягчающей ванны в течение 10-20 минут. Осуществляется он при постоянном орошении кожи водой при помощи специальных рукавичек или шелковых лоскутов. В среднем для осуществления обработки всего тела у пациента с тяжелым, но контролируемым ихтиозом в день занимает от 1-1,5часов;
• Для улучшения десквамации корнеоцитов и удаления чешуек при гиперкератозе рекомендовано применять кератолитики.
Комментарии: Существуют различные кератолитические препараты в виде кремов и лосьонов. Эти средства в виде действующего вещества содержат мочевину, салициловую кислотуж,вк или альфа-гидроксильные кислоты (молочную и гликолевую кислоты).
Эффективность мочевины обусловлена ее свойством связывать воду. Пропиленгликоль в концентрации до 40%, как с применением окклюзии, так и без нее, является эффективным кератолитиком. Применение окклюзии, как правило, увеличивает эффективность кератолитиков, однако, применение окклюзии на обширных участках и у пациентов с плохой переносимостью высоких температур, должна проводиться с особой осторожностью.
При использовании кератолитиков на обширных участках, необходимо учитывать нарушение барьерной функции у больных ихтиозом. Так применение средств с салициловой кислотойж,вк, на обширные участки, вследствие абсорбции, может привести к выраженной интоксикации (тошнота, шум в ушах, диспноэ, галлюцинации и т.д.). Чем меньше ребенок, тем выше риск возникновения подобных реакций. Нарушение кожного барьера необходимо учитывать и при лечении сопутствующих дерматозов.
• Рекомендовано назначение местных ретиноидов или средств, содержащих витамин Д3, хотя у некоторых пациентов они вызывают местную реакцию раздражения.
• Для предотвращения перегревания рекомендовано использовать охлаждающие жилеты или иметь с собой пульверизатор с водой.
Комментарии: У некоторых пациентов отмечается сниженная способность к потоотделению и непереносимость высоких температур, особенно это характерно для ламеллярного ихтиоза и ихтиозиформной эритродермии. Особенно опасно перегревание для новорожденных. Риск возрастает в жаркую погоду и при физических нагрузках.
• Рекомендовано в период новорожденности и сразу после родов:
— ребенка транспортировать в одеяле из алюминиевой фольги в реанимационное отделение;
— в инкубаторе поддерживать влажность воздуха 70-80%;
— обеспечить катетеризацию пупочной вены;
— осуществлять постоянный мониторинг электролитов, микробной колонизации кожи.
• Рекомендовано проводить выбор мазевой основы в зависимости от состояния кожи пациента и с учетом возраста пациента. Чем более выражена эритродермия, тем более щадящей должна быть наружная терапия, тем больше воды должна содержать основа.
Комментарии: В первые дни во время пребывания в инкубаторе показан гидрофильный крем, который постепенно, с уменьшением влажности в инкубаторе, заменяется на мазь на кремовой основе, затем на мазь. Теплообмен через потение ограничен вследствие гиперкератоза, поэтому жирные, создающие окклюзию мази – противопоказаны. Летом при повышенной температуре и влажности рекомендуются более легкие гидрофильные основы. Гидрофобные мази применяются 2-4раза в день, гидрофильные кремы 6-8р/день.
• На первом году жизни рекомендовано применять наружные увлажняющие средства, содержащие глицерин (5-10%) и декспантенол (5%) аллантоин.
• Не рекомендовано применять мочевину у детей до года.
• Со 2-го года жизни рекомендовано добавлять 3% мочевину, с 3-го года добавлять мочевину (7-7,5%), на кожу ладоней и подошв с большей концентрацией (10-15%), на эти участки рекомендовано добавлять салициловую кислоту (2-2,5%). Вследствие гиперкератоза применение мочевины хорошо переносится.
• Старше 4 лет концентрацию мочевины рекомендовано постепенно повышать до 10%.
• Рекомендовано детям с 4 летнего возраста назначать местные ретиноиды (крем с изотретиноином 0,05-0,1%), следует учитывать, что ретиноиды часто вызывают раздражение кожи, поэтому их применение, обычно, ограничивается небольшими участками в режиме поочередного применения. Также необходимо учитывать возможность чрезкожной резорбции ретиноидов.
• У пациентов старше 10 лет рекомендовано применение наружных средств, содержащих салициловую ж,вк или молочные кислоты и витамина А ж,вк . Однако необходимо помнить, что нанесение салициловой кислоты ж,вк на большие площади, у детей особенно младших возрастных групп, может привести к ацидозу, угрожающему жизни, вследствие транскутанной резорбции. [47, 20].
• В подростковом возрасте рекомендовано применять концентрации лекарственных средств, использующиеся у взрослых. Смягчающие и увлажняющие средства: крем с эргокальциферолом ж,вк (D), мазь с ретинолом ж,вк 0,5% (D), крема по типу «масло в воде» (D) 2-3 раза в сутки в перерывах между курсами лечения [5,6]. Для мытья не следует пользоваться щелочным мылом. Кератолитические средства: мазь с мочевиной 10% (D), салициловой ж,вк 2-5% (D), молочной 8% (D) и гликолевой кислотами (D) 2 раза в сутки во время терапии и в перерывах между курсами лечения [1,4,5].
• При сочетании вульгарного ихтиоза и атопического дерматита не рекомендуется применение гликолевой кислоты, а также ванн с морской солью.
• Рекомендовано использовать антисептики для обработки трещин: 1% водный раствор метиленового синего.
• В случаях рецидивирующей бактериальной инфекции рекомендовано применение ванны с раствором повидон-йода ж,вк (под контролем уровня ТТГ в сыворотке крови).
• Рекомендовано ежедневное применение шампуней, содержащих 5% мочевину в случае легких гиперкератозов волосистой части головы Шампуни наносят на 5-10 минут.
• При более выраженном гиперкератозе волосистой части головы рекомендовано использовать растворимые в воде кремы и мази с добавлением кератолитиков (молочная кислота 5%; мочевина 5-10%; салициловая кислотаж,вк 1-2%, но не ранее третьего года жизни и на небольшие участки).
• Кожа лица одна из наиболее чувствительных областей. Рекомендовано нанесение крема на основе «масло в воде» с добавлением мочевины до 5%. В случае, если пациент не переносит данный крем, рекомендованы нейтральные базовые основы с добавлением декспантенола до 5% и витамина Е. Применение активных кератолитиков в этой области не рекомендовано, так как данные средства плохо переносятся.
• У пациентов с иглистым типом гиперкератоза шершавая поверхность кожи обуславливает сильное трение, одежда и другие участки тела могут цепляться за гиперкератотические отростки, отслаивая их. Рекомендовано применение эмолентов и кератолитиков, которые способны сократить площадь шершавой кожи, приводя к снижению образования пузырей и эрозий.
Системная терапия
• При тяжелых формах ихтиозов рекомендована системная терапия ретиноидами: изотретиноином или ацитретином.
Комментарии: Назначение системной терапии должно быть взвешенным решением, необходимо оценить риски и учитывать возможность возобновления такой терапии с целью поддержания положительного эффекта. Лечение системными ретиноидами новорожденных «плод Арлекина» способно спасти жизнь пациенту вследствие усиления десквамации сжимающей оболочки.
• Системные ретиноиды рекомендовано назначать внутрь в дозе от 1мг/кг изотретиноина или 0,5 мг/кг ацитретина (минимальная эффективная доза).
Комментарии: (Ganemo et al 2012)/. Rajpopat et al 2011) [27] продемонстрировал 83-86% выживаемость у плода Арлекина, если терапия ретиноидами начата в первые 7 суток, в сравнении с 76% смерти в течении первых 3 суток без них. Японские исследователи подтвердили эти результаты, продемонстрировав еще более высокие цифры выживаемости до 92% (Shibata et al.,2014) [49] .
• При эпидермолитическом гиперкератозе велик риск возникновения бактериальной инфекции, в таком случае рекомендовано применение системных антибиотиков.
• При эпидермолитическом гиперкератозе с обширным поражением рекомендована терапия системными ретиноидами, которая значительно уменьшает гиперкератоз и снижает риск возникновения бактериальной инфекции. Однако эти препараты могут стимулировать образование пузырей, поэтому при эпидермолитических гиперкератозах, терапию системными ретиноидами рекомендовано начинать с низких доз.
Хирургическое лечение
Обычно не применяется.
Иное лечение
Требуется только при возникновении осложнений.
• Рекомендуется ограничить контакт с аллергизирующими веществами бытовой химии — чистящими, моющими и косметическими средствами, контакт с шерстью животных и синтетическими материалами.
• Детям с тяжелыми формами ихтиоза рекомендовано проводить индивидуальный подбор рациона с повышенной калорийностью, вследствие усиленного энергетического обмена, а так же повышенной потребности в железе.
Медицинская реабилитация
Рекомендована социальная (консультации детских психологов, дефектологов) и медицинская (физиотерапевтические и курортные методы) реабилитация детей больных ихтиозом.
Реабилитация с участием ортопеда и специалиста по лечебной физкультуре необходима детям со сгибательными контрактурами, развившимися из-за образования роговой пленки во внутриутробном периоде.
Прогноз
Исходы и прогноз
Прогноз зависит от формы заболевания. Ранняя диагностика, адекватная симптоматическая местная и/или системная терапия, регулярный уход за кожей на ранних стадиях заболевания в течение жизни, предотвращает возникновение осложнений, предотвращает гибель ребенка при тяжелых формах на ранних сроках жизни, определяет более благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с ихтиозом.
Профилактика
Профилактика и диспансерное наблюдение
Профилактика
Методов профилактики не существует.
Ведение пациентов
• Пациентов с ихтиозом рекомендуется наблюдать по месту жительства в амбулаторно-поликлинических условиях врачом педиатром, дерматологом, офтальмологом, оториноларингологом, неврологом, эндокринологом, диетологом при наличии костных нарушений – ортопедом.
• Рекомендуется проводить комплексную терапию, включающую физиотерапевтическое лечение регулярно при наличии показаний в случае осложненного течения болезни — в условиях круглосуточного стационара, в стабильном состоянии – в стационаре дневного пребывания или амбулаторно 1 раз в 3-6мес.
Большинство пациентов с ихтиозом получают терапию в амбулаторных условиях. В младенческом и раннем возрасте необходимо постоянное диспансерное наблюдение педиатра и дерматолога 1 раз в 7-14 дней, осмотр у офтальмолога, оториноларинголога, невролога, диетолога 1раз в месяц. В дальнейшем показано диспансерное наблюдение специалистов 1 раз в 3 месяца. В случае обострения кожного процесса, тяжелого общего состояния, особенно у детей раннего возраста, показано стационарное лечение. Длительность пребывания в стационаре составляет в среднем 10-14 дней.
Информация
Источники и литература
- Клинические рекомендации Союза педиатров России
- 1. Клиническая дерматовенерология: в 2т./ под. ред. Ю.К.Скрипкина, Ю.С.Бутова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – Т. II. – 928с. 2. Мордовцев В.Н. Наследственные болезни и пороки развития кожи: Атлас. – М.: Наука, 2004. – 174 с. 3. Кубанова А.А., Акимов В.Г. Дифференциальная диагностика и лечение кожных болезней: Атлас-справочник. –М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. – 304 с. 4. Суворова К.Н., Куклин В.Т., Руковишникова В.М. Детская дерматовенерология. – Казань, 1996. – 441 с. 5. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем: Рук. для практикующих врачей под редакцией Кубановой А.А., Кисиной В.И./ М.: Литера, 2005. – 882 с. 6. Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний/ Под ред. А.Д.Кацамбаса, Т.М. Лотти. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 736с. 7. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных ихтиозом. Российское общество дерматовенерологов и косметологов.- М-2013. 8. Хегер Петер Г. Детская дерматология/Под ред. Кубановой А.А., Львова А.Н. Бином-М.,2013. 9. Akiyama M, Sugiyama-Nakagiri Y., Sakai K. et al. Mutations in lipid transporter ABCA12 in harlequin ichthyosis and functional recovery by corrective gene transfer. J Clin Invest 2005;115(7): 1777—784. 10. Akiyama M. The roles of ABCA12 in keratinocyte differentiation and lipid barrier formation in the epidermis. Dermatoendocrinol 2011; 3(2):107—112. 11. Arjona-Aguilera C, Albarrán-Planelles C, Jiménez-Gallo D. Treatment of Harlequin Ichthyosis With Acitretin. Actas Dermosifiliogr. 2015 Apr 24. pii: S0001-7310(15)00149-0. doi: 10.1016/j.ad.2015.03.003. [Epub ahead of print] English, Spanish. 12. Au S., Prendiville J. (2004). Medicine Specialties> Dermatology > Pediatric Diseases. Retrieved Jan. 20, 2004 13. Barbarot S, Acher-Chenebaux A, Stalder JF.Topical tazarotene for severe congenital ichthyosis].Ann Dermatol Venereol. 2006 Jan;133(1):66-7. French. 14. Basgul A.Y., Kavak Z.N., Guducu N., et al. Prenatal diagnosis of congenital harlequin ichthyosis with 2D, 3D, and 4D ultrasonography. Clin Exp Obstet Gynecol 2011; 38(3): 283—5. 15. Blanchet-Bardon C1, Tadini G, Machado Matos M, Delarue A.Association of glycerol and paraffin in the treatment of ichthyosis in children: an international, multicentric, randomized, controlled, double-blind study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Aug;26(8):1014-9 16. Bodemer C, Bourrat E, Mazereeuw-Hautier J, Boralevi F, Barbarot S, Bessis D, Blanchet-Bardon C, Bourdon-Lanoy E, Stalder JF, Ribet V, Guerrero D, Sibaud V. Short- and medium-term efficacy of specific hydrotherapy in inherited ichthyosis. Br J Dermatol. 2011 Nov;165(5):1087-94. 17. Bongain A., Benoit B., Ejnes L., et al. Harlequin fetus: three-dimensional sonographic findings and new diagnostic approach. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20(1): 82—5. 18. Callaway, E. (2010). «The skin disease that cures itself». Nature. doi:10.1038 19. Choate, K. A.; Lu, Y.; Zhou, J.; Choi, M.; Elias, P. M.; Farhi, A.; Nelson-Williams, C.; Crumrine, D.; Williams, M. L.; Nopper, A. J.; Bree, A.; Milstone, L. M.; Lifton, R. P. (2010). Mitotic Recombination in Patients with Ichthyosis Causes Reversion of Dominant Mutations in KRT10. Science 330 (6000): 94–97. 20. Craiglow BG, Choate KA, Milstone LM.Topical tazarotene for the treatment of ectropion in ichthyosis. JAMA Dermatol. 2013 May;149(5):598-600. 21. Davila-Seijo P, Flórez A, Davila-Pousa C, No N, Ferreira C, De la Torre C. Topical N-acetylcysteine for the treatment of lamellar ichthyosis: an improved formula. Pediatr Dermatol. 2014 May-Jun;31(3):395-7. 22. Deffenbacher B1.Successful experimental treatment of congenital ichthyosis in an infant. BMJ Case Rep. 2013 Mar 6;2013. 23. Di WL, Semenova E, Larcher F, Del Rio M, Harper JI, Thrasher AJ, Qasim W. Human involucrin promoter mediates repression-resistant and compartment-specific LEKTI expression.Hum Gene Ther. 2012 Jan;23(1):83-90. doi: 10.1089/hum.2011.091. 24. Digiovanna JJ, Mauro T, Milstone LM, Schmuth M, Toro JR. Systemic retinoids in the management of ichthyoses and related skin types. Dermatol Ther. 2013 Jan-Feb;26(1):26-38. 25. Fezza JP. Nonsurgical treatment of cicatricial ectropion with hyaluronic acid filler.Plast Reconstr Surg. 2008 Mar;121(3):1009-14. 26. Fontao L, Laffitte E, Briot A, Kaya G, Roux-Lombard P, Fraitag S, Hovnanian AA, Saurat JH. Infliximab infusions for Netherton syndrome: sustained clinical improvement correlates with a reduction of thymic stromal lymphopoietin levels in the skin. J Invest Dermatol. 2011 Sep;131(9):1947-50. 27. Gånemo A, Sommerlund M, Vahlquist A.Oral alitretinoin in congenital ichthyosis: a pilot study shows variable effects and a risk of central hypothyroidism. Acta Derm Venereol. 2012 May;92(3):256-7 28. Habib A., Pasha W., Raza N., Hameed A. Harlequin ichthyosis in two siblings. J Coll Physicians Surg Pak 2011; 21(8): 503—5. 29. Hazuku T., Yamada K., Imaizumi M. et al. Unusual protrusion of conjunctiva in two neonates with harlequin ichthyosis. Case Report Ophthalmol 2011; 2(1): 73—7. 30. Hernández-Martin A, Aranegui B, Martin-Santiago A, Garcia-Doval I. A systematic review of clinical trials of treatments for the congenital ichthyoses, excluding ichthyosis vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2013 Oct;69(4):544-549.e8. doi: 10.1016/j.jaad.2013.05.017. Epub 2013 Jul 16. Review. 31. Hernández-Martín A, Dávila-Seijo P, de Lucas R, Baselga E, Redondo P, Martín-Santiago A, Azaña-Defez JM, González-Viejo I, Jiménez-Ferreres L, González-Enseñat MA, Arroyo-Manzanal MI, Soria JM, Garcia-Doval I. Prioritization of therapy uncertainties in congenital ichthyosis results from a priority setting partnership. Br J Dermatol. 2015 May 21. 32. Hofmann B, Stege H, Ruzicka T, Lehmann P Effect of topical tazarotene in the treatment of congenital ichthyoses. Br J Dermatol. 1999 Oct;141(4):642-6 33. Kaminska EC1, Ortel B, Sharma V, Stein SL. Narrowband UVB phototherapy as a novel treatment for Netherton syndrome. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2012 Jun;28(3):162-4 34. Khan R., Arora S., El-Hindy N., Chang B.Y. Repair of cicatricial ectropion in a harlequin baby. J AAPOS 2009; 13(4): 415—6. 35. Khandpur S, Bhat R, Ramam M. Ichthyosis follicularis, alopecia and photophobia (IFAP) syndrome treated with acitretin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005 Nov;19(6):759-62. 36. Kretzschmar, Kai; Watt, Fiona M. (2012). Lineage Tracing. Cell 148 (1–2): 33–45. 37. Krunic, A. L.; Palcesky, D.; Busbey, S.; Medenica, M. (2003). «Congenital reticular ichthyosiform erythroderma—ichthyosis variegata: a case report and review of the literature». Acta dermato-venereologica 83 (1): 36–39. 38. Litwin AS, Kalantzis G, Drimtzias E, Hamada S, Chang B, Malhotra R. Nonsurgical treatment of congenital ichthyosis cicatricial ectropion and eyelid retraction using Restylane hyaluronic acid. Br J Dermatol. 2015 Feb 1. doi: 10.1111/bjd.13710. [Epub ahead of print] 39.Maatouk I, Moutran R, Tomb R Narrowband ultraviolet B phototherapy associated with improvement in Netherton syndrome. Clin Exp Dermatol. 2012 Jun;37(4):364-6. 40.Marulli GC, Campione E, Chimenti MS, Terrinoni A, Melino G, Bianchi L. Type I lamellar ichthyosis improved by tazarotene 0.1% gel.Clin Exp Dermatol. 2003 Jul;28(4):391-3 41.Mirza H, Kumar A, Craiglow BG, Zhou J, Saraceni C, Torbeck R, Ragsdale B, Rehder P, Ranki A, Choate KA.Mutations Affecting Keratin 10 Surface Exposed Residues Highlight the Structural Basis of Phenotypic Variation in Epidermolytic Ichthyosis. J Invest Dermatol. 2015 Jul 15. 42. Nayak S, Rath S, Kar BR.Mucous membrane graft for cicatricial ectropion in lamellar ichthyosis: an approach revisited. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2011 Nov-Dec;27(6):e155-6. doi: 10.1097/IOP.0b013e3182082f4e. 43. Neema S, Mukherjee S, Vasudevan B, Verma R, Moorchung N, Chatterjee M. Vitamin D Deficiency After Oral Retinoid Therapy for Ichthyosis. 44. Ott H, Guthmann F, Ludwikowski B. Interdisciplinary care of newborns with epidermolysis bullosa and severe congenital ichthyoses]. Hautarzt. 2015 Apr;66(4):236-44. doi: 10.1007/s00105-015-3610-4. German 45. Paller AS, van Steensel MA, Rodriguez-Martín M, Sorrell J, Heath C, Crumrine D, van Geel M, Cabrera AN, Elias PM. Pathogenesis-based therapy reverses cutaneous abnormalities in an inherited disorder of distal cholesterol metabolism. J Invest Dermatol. 2011 Nov;131(11):2242-8. 46. Pavez Loriè E, Gånemo A, Borgers M, Wouters L, Blockhuys S, van de Plassche L, Törmä H, Vahlquist A.Expression of retinoid-regulated genes in lamellar ichthyosis vs. healthy control epidermis: changes after oral treatment with liarozole.Acta Derm Venereol. 2009;89(1):12-20. 47. Rajpopat S., Moss C., Mellerio J. et al. Harlequin ichthyosis: a review of clinical and molecular findings in 45 cases. Arch Dermatol 2011; 147(6): 681—6. 48. Romero R, Sanchez-Orgaz M, Granados M, Arbizu A, Castano A, Romero A, Molia P.Use of hyaluronic acid gel in the management of cicatricial ectropion: results and complications.Orbit. 2013 Dec;32(6):362-5 49. Shibata A, Ogawa Y, Sugiura K, Muro Y, Abe R, Suzuki T, Akiyama M. High survival rate of harlequin ichthyosis in Japan. J Am Acad Dermatol. 2014 Feb;70(2):387-8. 50. Shimizu A., Akiyama M., Ishiko A., et al. Prenatal exclusion of harlequin ichthyosis; potential pitfalls in the timing of the fetal skin biopsy. Br J Dermatol 2005; 153(4): 811—4. 51. Sigurdsson H, Baldursson BT.Inverting Sutures With Systemic Retinoids and Lubrication Can Correct Ectropion in Ichthyosis. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2014 Sep 11 52. Singh S, Bhura M, Maheshwari A, Kumar A, Singh CP, Pandey SS. Successful treatment of harlequin ichthyosis with acitretin. Int J Dermatol. 2001 Jul;40(7):472-3. 53. Taban M, Mancini R, Nakra T, Velez FG, Ela-Dalman N, Tsirbas A, Douglas RS, Goldberg RA.Nonsurgical management of congenital eyelid malpositions using hyaluronic Acid gel.Ophthal Plast Reconstr Surg. 2009 Jul-Aug;25(4):259-63 54. Tadini G, Giustini S, Milani M Efficacy of topical 10% urea-based lotion in patients with ichthyosis vulgaris: a two-center, randomized, controlled, single-blind, right-vs.-left study in comparison with standard glycerol-based emollient cream. Curr Med Res Opin. 2011 Dec;27(12):2279-84. 55. Thomas A. C., Tattersall D., Norgett E.E., et al. Premature Terminal Differentiation and a Reduction in ecific roteases Associated with Loss of ABCA12 in Harlequin Ichthyosis. Am J Pathol 2009; 174(3): 970—978. 56. Vahlquist A, Blockhuys S, Steijlen P, van Rossem K, Didona B, Blanco D, Traupe H.Oral liarozole in the treatment of patients with moderate/severe lamellar ichthyosis: results of a randomized, double-blind, multinational, placebo-controlled phase II/III trial. Br J Dermatol. 2014 Jan;170(1):173-81.
Источник https://www.rmj.ru/articles/dermatologiya/Ihtioz_Chto_vaghno_znaty_specialistu/
Источник https://diseases2.medelement.com/disease/%D0%B8%D1%85%D1%82%D0%B8%D0%BE%D0%B7-%D1%83-%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B5%D0%B9-%D1%80%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8-%D1%80%D1%84/15849