Миелопролиферативные заболевания – приговор или обычный диагноз?

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (хронический миелоидный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз) – это опухолевое миелопролиферативное заболевание крови, обусловленное перерождением стволовых гемопоэтических клеток и характеризующееся усилением образования клеток гранулоцитарного ряда.

Гранулоциты – это лейкоциты, которые содержат гранулы и поэтому называются зернистыми лейкоцитами. Гранулоциты представлены тремя типами клеток: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Основная функция этих клеток — борьба с инфекциями, участие в воспалительных и аллергических реакциях.

Хронический миелоидный лейкоз — довольно редкое заболевание. По данным статистических исследований в 6 регионах Российской Федерации, заболеваемость составляет 0,7 на 100 000 взрослого населения. По другим данным заболеваемость составляет 1 на 100 000 населения.

Чаще хронический миелолейкоз выявляется в возрасте 30–40 лет.

У мужчин и женщин заболевание встречается примерно с одинаковой частотой.

Восстановление после инсульта, инфаркта и других патологий: программы реабилитации и советы экспертов

Восстановление пожилых после инсульта, инфаркта и других патологий: советы врача реабилитолога.

Симптомы

Симптомы хронического миелолейкоза на начальной стадии заболевания, как правило, отсутствуют (неактивная фаза). Данный период может длиться несколько лет. Возможно также протекание заболевания с наличием неспецифических признаков – таких как общее недомогание, снижение массы тела, отсутствие аппетита. По мере прогрессирования процесса образования измененных гранулоцитов и нарастания их количества (увеличения опухолевой массы) происходят изменения и в клинической картине заболевания.

Далее заболевание переходит в фазу акселерации, и симптомы приобретают уже более выраженный характер. Нарастают признаки интоксикации – появляется субфебрильная температура, прогрессируют слабости, потливость, снижение массы тела. Появляется анемический синдром, который проявляется клинически в виде общей слабости, одышки, снижения толерантности к физической нагрузке, бледности кожи и слизистых, тахикардии. Затем присоединяются симптомы прогрессирующей опухолевой пролиферации — боль и чувство тяжести в подреберьях из-за увеличенных печени и селезенки (гепато- и спленомегалия), усиливается кровоточивость, появляется склонность к образованию подкожных кровоизлияний, лимфатические узлы увеличиваются. Количество бластных клеток (молодых клеток) в костном мозге и периферической крови доходит до 30%.

При дальнейшем развитии болезни фаза акселерации переходит в бластный криз (терминальную стадию). Бластный криз в 80–85% случаев характеризуется нарастанием количества бластов в крови и костном мозге до 30–90%, болями в костях, суставах, мышцах, повышением температуры тела с ознобами и проливными потами, прогрессирующим увеличением размеров селезенки и печени. В данной фазе появляются экстрамедуллярные (внекостномозговые) инфильтраты бластных клеток – в тонком кишечнике, в коже, в лимфатических узлах и в органах мочеполовой системы.

Формы

Клинические формы хронического миелолейкоза связаны с фазами пролиферативного процесса. Выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания.

• Хроническая фаза является начальной стадией хронического миелолейкоза. На этом этапе заболевание впервые диагностируется у большинства пациентов (до 94 %). В этой фазе болезни пациенты практически не предъявляют никаких жалоб, и заболевание диагностируется случайно при профилактических осмотрах после проведения общего анализа крови.
• Фаза акселерации — во время этой фазы патологический процесс активируется. Количество незрелых белых кровяных телец в крови начинает быстро нарастать. Фаза акселерации определяется у 3–5 % впервые выявленных пациентов с хроническим миелолейкозом. В фазу акселерации признаки анемии нарастают, прогрессирует тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов), появляются клинические признаки тромбогеморрагического синдрома (кровоизлияния на коже). Фаза акселерации может продолжаться до 1,5 — 2 лет. Но большинства пациентов с хроническим миелолейкозм без лечения данная фаза переходит в бластный криз уже через 4-6 месяцев.
• Бластный криз — наиболее агрессивная стадия хронического миелолейкоза. Красный костный мозг практически полностью замещается злокачественными клетками — миелобластами (у 60 % больных), лимфобластами (у 30 %) или мегакариобласт (у 10 %). Опухолевые клетки развивают также в лимфатических узлах, коже, центральной нервной системе. Нарастают анемия и тромбоцитопения. Во время терминальной стадии пациенты погибают.
• Дебют болезни непосредственно с бластного криза является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1–2 % пациентов с хроническим миелолейкозом. Средняя продолжительность жизни при этой форме составляет 6–12 месяцев.

Причины

Причиной хронического миелолейкоза является генетическое повреждение — хромосомная мутация в геноме стволовых клеток, которая приводит к злокачественному перерождению лейкоцитов (гранулоцитов).

Механизм генетической мутации заключатся в том, что происходит перенос (транслокация) участка гена из хромосомы 9 в хромосому 22. В результате образуется, так называемая «филадельфийская хромосома» (Ph-хромосома, химерная хромосома), которая представляет собой измененную 22-ю хромосому. Данная хромосома была впервые открыта в Пенсильванском университете (г. Филадельфия, США) в 1960 году. В процессе описанного перемещения ген ABL из хромосомы 9 совместно с геном BCR из хромосомы 22 образуют новый аномальный (химерный) ген – BCR-ABL. В результате клетка начинает продуцировать регуляторные белки (фермент тирозинкиназа), обладающие повышенной ферментативной активностью и способные активировать и ускорять деление клеток. Возможно образование нескольких вариантов гена BCR-ABL. При этом образуются белки с разной молекулярной массой: p210, p190, р230. Данные белки способны влиять на дифференцировку и продолжительность жизни клеток. Как результат — происходит неконтролируемый рост гранулоцитов и нормальное кроветворение замещается опухолевым кроветворением.

Филадельфийская хромосома при данной форме лейкоза обнаруживается в 95% случаев, что послужило основанием для введения в лабораторную практику обнаружения этой хромосомы для подтверждения диагноза.

У 80 % больных определяются дополнительные хромосомные аномалии.

Методы диагностики

Диагностика хронического миелолейкоза осуществляется врачом-онкологом или гематологом на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра, обязательного применения лабораторных и инструментальных методов обследования. Диагностика направлена на определение клинической формы заболевания, тяжести состояния и возникающих осложнений.

В основе постановки диагноза лежит исследование мазка периферической крови, аспирата костного мозга, полученного в результате пункции плоских костей, и определение филадельфийской хромосомы.

В клинической практике хронический миелолейкоз чаще всего диагностируется на основании общего клинического анализа крови, проведенного с профилактической целью, при обследовании по поводу спленомегалии или с другой целью. При хроническом миелолейкозе количество лейкоцитоз в начале заболевания у бессимптомных больных обычно составляет 15-20 х 109/л (в дальнейшем — при развернутой клинической картине заболевания — общее количество лейкоцитов может увеличиваться до 500 х 109/л и более). Количество тромбоцитов нормальное или несколько повышено, содержание гемоглобина обычно более 100 г/л. В мазке крови процентное содержание гранулоцитов повышено, выявляются молодые формы лейкоцитов — промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, могут обнаруживаться бластные клетки. Количество базофиов более 1%, эозинофилов более 5%.

В биохимическом анализе крови в активный период болезни обнаруживается повышение активности фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и увеличение содержания мочевой кислоты.

В фазу акселерации происходит нарастание признаков анемии и прогрессирующей тромбоцитопенией. В эту фазу в периферической крови обнаруживается 15-29% бластных клеток, сумма бластов и промиелоцитов (но не только бластных клеток!) составляет более 30%, количество базофилов в крови более 20%; тромбоцитопения — менее 100 х 109/л.

В бластном кризе в периферической крови или в костном мозге уже только бластных клеток выявляется более 30%.

Выявление Ph-хромосомы (при цитогенетическом или молекулярном анализе), либо гена BCR-ABL является обязательным условием установления диагноза хронического миелолейкоза. При этом следует учитывать, что у 5 % больных химерная хромосома отсутствует.

Анализ точечных мутаций в гене BCR-ABL проводят методом секвенирования. Определение экспрессии химерного транскрипта BCR-ABL, а именно белка p210 в периферической крови проводят методами молекулярно-генетического исследования (полимеразная цепная реакция — ПЦР).

Если Ph-хромосома отсутствует и клинико-гематологические признаки болезни стерты, то показано исследование костного мозга методом FISH (цитогенетический метод, флуоресцентреная гибридизация in situ) — для выявления различных возможных транслокаций химерного гена BCR-ABL.

При отсутствии типичного транскрипта BCR-ABL белка р210 показано определение редких транскриптов BCR-ABL белков — p190, р230 методом ПЦР.

Морфологическое исследование костного мозга (миелограмма – подсчет клеток в косном мозге) проводят путем пункции грудины (стренальная пункция), а также после трепанобиопсии – взятие материала из крыла подвздошной кости, бедренной, большеберцовой костей.

При необходимости — в целях дифференциальной диагностики — проводят дополнительные исследования — цитохимическое исследование клеток крови и костного мозга, при котором определяют миелопероксидазу, щелочную фосфатазу, альфа-нафтилэстеразу, липиды. Активность щелочной фосфатазы в лейкоцитах повышена при лейкемоидных реакциях, а при типичном Ph- положительном хроническом миелолейкозе ее активность снижена. В моче при миелоидном лейкозе возможно увеличение активности фермента арилсульфатазы А.

Из инструментальных методов обследования всем пациентам при подозрении на хронический миелолейкоз рекомендуется ультразвуковое исследование печени и селезенки (с целью определения ее размеров) для оценки объема опухолевой массы и стадии процесса.

КТ-органов грудной клетки выполняют для оценки состояния лимфатических узлов и возникающих осложнений.

Дифференциальный диагноз хронического миелолейкоза проводят с другими хроническими лимфопролиферативными и миелопролиферативными заболевания с миелодисплазией, острым лейкозом, миелодиспластическим синдромом, лейкемоидными реакциями, вторичным нейтрофилезом.

Основные используемые лабораторные исследования:

• Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, СОЭ, количество тромбоцитов).
• Просмотр мазка крови с целью выявления аномалий морфологии лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, наличия бластных клеток;
• Биохимический анализ крови, включая определение ЛДГ, мочевой кислоты.
• Обнаружение филадельфийской хромосомы (транслокация t(9;22) (q34; q11) — FISH-метод, полимеразно-цепная реакция.
• Цитологическое исследование мазка костного мозга (подсчет формулы костного мозга).
• ПЦР, экспрессия химерного транскрипта BCR-ABL p210.
• ПЦР, определение транскриптов BCR-ABL (p190, р230).

Дополнительные используемые лабораторные исследования:

• Арилсульфатаза А в моче.
• Цитохимическое исследование клеток крови и костного мозга: миелопероксидаза лейкоцитов, липиды, активность щелочной фосфатазы лейкоцитов, альфа-нафтилэстераза.
• Генетические исследования (диагностика острого миелолейкоза), гены — CBFB, CEBPA, ETV6, FLT3, GATA2, GMPS, JAK2, KIT, LPP, MLLT10, NPM1, NSD1, NSD3, NUP214, PICALM, RUNX1, TERT.

Основные используемые инструментальные исследования:

• Рентгенография грудной клетки.
• КТ грудной клетки.
• КТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием.
• УЗИ печени, селезенки, лимфатических узлов.

Лечение

Лечение хронического миелолейкоза включает несколько способов – химиотерапию (таргнетную — с применением ингибиторов тирозинкиназ), лучевую терапия (радиотерапию), хирургическое лечение (удаление селезенки, пересадка костного мозга).

Основным методом терапии в настоящее время является применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК). Данные препараты способны целенаправленно воздействовать на BCR-ABL-положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем пациентам с установленным диагнозом хронического миелолейкоза. К таким препаратам относятся – иматиниб, нилотиниб, азатиниб, бозутиниб.

Цитостатическая (химиотерапия) терапия проводится для уменьшения опухолевой массы в дебюте заболевания, при резистентности к нескольким линиям терапии ИТК, невозможности проведения другой терапии — с паллиативной целью. Химиотерапии проводят в виде монохимиотерапии (одним препарат) или полихимиотерапии (несколькими препаратами).

В качестве химиопрепаратов используют, например, препараты гидроксимочевины, которые ингибируют синтез ДНК в опухолевых клетках, затормаживая тем самым их рост.

Пересадка костного мозга считается наиболее эффективным методом лечения хронического миелолейкоза, эффект ее существенно повышается если она выполнена в относительно стабильной фазе заболевания. Трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) называется введение данных клеток донора реципиенту с целью частичного или полного восстановления кроветворения после назначения цитостатических препаратов и лучевой терапии.

Применяется комбинация цитостатических препаратов и лучевого воздействия (тотальное облучение тела) для обеспечения приживления ГСК донора при аллотрансплантации ГСК (когда стволовые клетки получают от родственных и неродственных доноров).

Терапия препаратами интерферона альфа-2а или 2b рекомендуется пациентам при беременности, непереносимости таргетной химиотерапии ингибиторами тирозинкиназ, невозможности выполнить аллотранплантации ГСК.

Лучевая терапия проводится при отсутствии терапевтического эффекта химиотерапии (цитостатиков) и при увеличенной селезенке.

Спленэктомия (удаление селезенки) проводится при значительном увеличении органа, угрозе ее разрыва, тромбоцитопении.

Осложнения

Осложнения хронической миелолейкоза — присоединение инфекций, развитие сепсиса, кровоизлияний.

Профилактика

Профилактика хронического миелолейкоза затруднена тем обстоятельством, что причины его возникновения не выявлены. Поэтому рекомендации носят общий характер. Важны профилактика фоновых предопухолевых заболеваний и состояний, ведение здорового образа жизни. Следует избегать хронических интоксикаций, ограничить контакты с вредными факторами на производстве, регулярно проходить профилактические осмотры и диспансеризацию.

Какие вопросы следует задать врачу

С какой периодичность следует проводить исследования клинического анализа крови?

Может ли развиться заболевание, если оно было выявлено у одного из родителей?

Советы пациенту

При наличии неспецифических симптомов – потеря веса, слабость, повышенная утомляемость – необходима незамедлительно обратиться к врачу для прохождения обследования. Прежде всего, необходимо пройти общий анализ крови.

Миелопролиферативные заболевания – приговор или обычный диагноз?

Миелопролиферативные заболевания (или, согласно зарубежной терминологии, миелопролиферативные неоплазии, MPN – что более точно характеризует процесс, лежащий в основе их возникновения) – это группа болезней крови, характеризующиеся чрезмерной выработкой одного либо нескольких клеточных элементов: эритроцитов, лейкоцитов и/или тромбоцитов. Фактически, это раковые опухоли кровеносной системы, связанные с генетическими изменениями в определенной стволовой клетке костного мозга (так называемое «клональное событие»).

Как правило, миелопролиферативные заболевания развиваются медленно, симптоматика или отсутствует, или настолько минимальна, что больные люди годами не обращают на нее внимания, – и старт болезни (например, с инфаркта) сразу же может стать фатальным.

Когда бить тревогу, к какому врачу идти, какие анализы необходимо сделать, какого исхода ждать – разбираемся вместе с материалами для пациентов Онкологического института Тиша1, США, Университетской клиники Фрайбурга2, Германия, и клиническими рекомендациями3 4 5.

Причины миелопролиферативных заболеваний

В основе патогенеза миелопролиферативных (от слов «миело», то есть «костный мозг» + «пролиферция», «быстрое деление» или «быстрый рост») заболеваний лежит уже упомянутое выше «клональное событие», то есть одно или несколько изменений в ДНК одной единственной стволовой клетки в костном мозге.

Незрелая (недифференцированная) стволовая клетка крови в норме превращается в одну из трех «взрослых» клеток крови: эритроцит, лейкоцит или тромбоцит. Однако нарушение в ДНК такой клетки может заставить ее непрерывно делиться, благодаря чему образуется все больше и больше патологических стволовых клеток, которые дозревают и, в свою очередь, превращаются в какой-то из выше упомянутых «взрослых» клеточных элементов, чем перегружают организм.

В большинстве случаев причина, вызвавшая мутацию ДНК в стволовой клетке, остается неизвестной. Это может быть фактор окружающей среды, ошибки деления клеток и даже некая, не найденная до сих пор, наследственная предрасположенность к образованию прижизненных патологических мутаций в генах.

Виды миелопролиферативных заболеваний

В основном миелопролиферативные неоплазии протекают в той форме, с которой начинаются, но некоторые их виды могут прогрессировать с переходом в миелофиброз, острый лейкоз или миелодиспластический синдром. Поэтому очень важно точно диагностировать, с каким именно из миелопролиферативных заболеваний мы имеем дело, а также – какой из кровяных элементов подвергается бесконтрольному делению.

Миелопролиферативные заболевания подразделяются на несколько форм:

1. «Классическая группа»:

1. Истинная полицитемия (полицитемия вера).
2. Эссенциальная тромбоцитемия.
3. Миелофиброз (первичный миелофиброз).

1. Хронический миелоидный лейкоз (хроническая миелоидная лейкемия).
2. Хронический нейтрофильный лейкоз.
3. Хронический эозинофильный лейкоз.
4. Неклассифицируемые миелопролиферативные неоплазии.

Также выделяют мастоцитоз, который вызывается накоплением тучных клеток – элементов иммунной системы, обнаруживаемых не в кровотоке, а в таких тканях, как кожа и органы пищеварения; и гиперэозинофильный синдром (ГЭС) – болезнь, при которой в крови увеличивается количество клеток-эозинофилов, в той или иной степени повреждающих внутренние органы.

Иногда в этой же группе описываются и миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ) – редкие хронические заболевание крови, когда в пораженной стволовой клетке происходят такие изменения, что ее потомки имеют как явно опухолевые черты (миелопролиферации), так и признаки нарушения их созревания (дисплазии). К последним относят смешанный миелодисплатический/миелопролиферативный синдром неклассифицируемый, «перекрестный» синдром неклассифицируемый.

Истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия могут перейти в острую миелоидную лейкемию, а также – в миелофиброз.

Симптомы миелопролиферативных заболеваний

Как уже отмечалось выше, на первых этапах заболевания состояние пациента с миелопролиферативными заболеваниями не претерпевает особых изменений. Ухудшение здоровья начинается по мере увеличения количества патологических клеток в костномозговой жидкости и периферической крови. Нарастание симптоматики может продолжаться годами.

Хотя у каждого из видов миелопролиферативных неоплазий есть специфические симптомы, заставляющие квалифицированного специалиста заподозрить конкретное заболевание, большая часть проявлений при МПЗ общая для всей группы и включает:

• беспричинные головные боли;
• чрезмерную потливость;
• одышку;
• быструю утомляемость;
• шум в ушах;
• мигрени;
• головокружение;
• зуд кожи после приема теплой ванны;
• ухудшение зрения;
• беспричинное образование синяков;
• жжение, онемение ступней;
• боли под левым ребром из-за увеличения селезенки;
• быструю потерю веса;
• болезненное воспаление суставов, обусловленное подагрой (отложениями кристаллов солей мочевой кислоты).

Очень часто патологию обнаруживают на стадии осложнений, из которых для всей группы заболеваний особенно характерны тромбозы – из-за нарушения продукции тромбоцитов. Тромбы закупоривают сосуды, прекращая или уменьшая приток крови к тканям и снабжение их кислородом, из-за чего могут развиться инсульт, инфаркт миокарда или легочная эмболия (закупорка артерии в легком). Примерно у 30% пациентов осложнения, вызванные тромбами, возникают еще до установления диагноза.

Также могут наблюдаться кровотечения из слизистых и ЖКТ, вызванные нарушением функции тромбоцитов. Они, главным образом, наблюдаются у больных с количеством тромбоцитов >1–1,5 млн/мкл, у которых может развиться приобретенный синдром фон Виллебранда.

Диагностика миелопролиферативных заболеваний

Диагностика миелопролиферативных заболеваний комплексная и включает:

• тщательный врачебный осмотр и сбор анамнеза;
• анализы крови: общий и на относительное содержание элементов крови к плазме, мазок периферической крови;
• развернутую биохимию крови;
• биопсию костномозговой жидкости;
• молекулярную диагностику (в первую очередь – на наличие мутации в гене JAK2, кодирующем янус-киназу 2).

Лечение миелопролиферативных заболеваний

Миелопролиферативные заболевания – хронические заболевания. Их невозможно вылечить, но, как правило, удается успешно контролировать в течение длительного времени.

Тактика лечения зависит от вида патологии, возраста пациента и степени развития заболевания. Цель терапии состоит в контроле заболевания, снижении рисков развития тромбозов и уменьшении объема выработки мутированных клеток.

Чаще всего при составлении плана лечения учитывают риск развития тромбоза:

• Образование тромба или множественных тромбов в прошлом.
• Возраст 60 лет и старше.

Пациентам из группы низкого риска (возраст менее 60 лет, отсутствие тромбозов в прошлом) назначают медикаментозную терапию и флеботомию. Важно ведение дневника, в котором будут записаны ощущения в ходе приема лекарств и после окончания курса, а также появления новых симптомов. При повышенном риске эффективны так называемые циторедуктивные препараты.

В спектр консервативного лечения (если патология прогрессирует) входят химическая, лучевая, симптоматическая, таргетная виды терапии.

Единственный эффективный способ лечения хронических форм миелопролиферативных заболеваний у молодых пациентов – пересадка костного мозга от здорового донора. Эффективность метода достаточно высока.

Чаше всего применяются препараты:

• гидроксимочевина (избегают назначать молодым пациентам, которым предстоит многолетнее лечение, так как есть определенные данные, что у них препарат может вызвать повышение риска возникновения острого лейкоза);
• интерферон-альфа, включая формы с замедленным высвобождением (молодые пациенты и пациенты с непереносимостью гидроксимочевины);
• руксолитиниб (ингибитор киназ JAK1и JAK2);
• бусульфан и хлорамбуцил (пациенты с непереносимостью/неэффективностью других лекарств).

Прогноз

У многих пациентов с миелопролиферативными неоплазиями при условии надлежащего лечения длительное время может не быть никаких клинических проявлений или они могут быть минимальными. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией продолжительность жизни близка к нормальной. У пациентов с истинной полицитемией продолжительность жизни может быть короче обычной, но это заболевание обычно удается успешно контролировать в течение длительного времени.

Худший прогноз у пациентов с миелофиброзом. Однако и тут с помощью лечения можно устранить все симптомы болезни и обеспечить высокое качество жизни в течение многих лет.

Примечания

• 1.Миелопролиферативные заболевания
• 2.Миелопролиферативные неоплазии (MPN)
• 3.Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ)
• 4.Справжня поліцитемія (СП)
• 5.Первинний мієлофіброз (ПМФ)

Источник https://medaboutme.ru/zdorove/spravochnik/bolezni/khronicheskiy_mieloleykoz/

Источник https://medplaneta.com/ru/publikacii/p/mieloproliferativnye-zabolevaniya-prigovor-ili-obychnyy-diagnoz/