Новое в лечении вирусного гепатит с
Е.А. Ушкалова
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва
Вирусный гепатит С занимает существенное место в структуре заболеваемости и смертности. В мире хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) страдает около 3 % населения, что составляет примерно 180 млн человек; носителями вируса гепатита C (ВГС) только в Европе являются более 4 млн людей [1]. Прогноз при ХГС зависит от скорости прогрессирования фиброза печени, который развивается у 15–40 % пациентов [2–4]. Кроме того, ХГС – ведущая причина гепатоцеллюлярной карциномы, риск развития которой составляет 1–4 % в год [5]. Ежегодно ХГС приводит к смерти более 350 тыс. человек [6, 7]. По числу летальных исходов в США (15–25 тыс. в год, 1 % всех смертей) он опережает СПИД [8–10]. Экономические расходы, связанные с заболеванием, составили в США в 2009 г. 30 млрд долл., а к 2029 г. ожидается их увеличение до 85 млрд [11].
Лечение ХГС остается неизменным на протяжении многих лет. Стандартным режимом терапии является комбинация пегинтерферона и рибавирина. Однако она обладает массой существенных недостатков. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) при применении данной комбинации к больным инфекцией, вызванной самым распространенным в Европе и Северной Америке генотипом 1 ВГС не превышает 40–50 % [10–14]. Комбинация пегинтерферона и рибавирина плохо переносится пациентами, что усугубляется необходимостью проведения длительных курсов лечения (24–48 недель), и способствует развитию резистентности у возбудителя. В связи с непереносимостью интерферона или наличием противопоказаний к его применению эту комбинацию не может получать значительная часть больных [15–20].
Телапревир и боцепревир
Поиск новых лекарственных средств лечения ХГС, продолжавшийся на протяжении более чем 20 лет, прошедших с момента обнаружения его возбудителя, увенчался успехом лишь в последние годы. Так, в 2011 г. в медицинскую практику было введено два препарата прямого действия (избирательно ингибирующие репликацию вируса) группы ингибиторов протеазы NS3/4A: боцепревир и телапревир. Их применение в составе тройной терапии (с рибавирином и пегинтерфероном) позволило повысить эффективность лечения пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС [21]. В связи с этим тройная терапия была одобрена в качестве нового стандарта лечения больных генотипом 1 ВГС в США, Европе и Японии [22].
Однако тройная терапия, включающая боцепревир или телапревир, также не лишена существенных недостатков [23–27]. Во-первых, наилучший терапевтический эффект при ее применении наблюдается у ранее не леченных пациентов, при инфекции, вызванной генотипом ВСГ 1b, у больных с генотипом IL28B CC и в отсутствие выраженного фиброза или цирроза печени [25]. Больным, не ответившим на предварительную терапию комбинацией пегинтерферона и рибавирина, и пациентам с выраженным фиброзом или циррозом печени достичь УВО удается значительно реже. Во-вторых, телапревир и боцепревир провоцируют развитие резистентности вирусов, что может приводить к неэффективности лечения. В-третьих, оба препарата имеют недостатки с точки зрения фармакокинетики: короткий период полувыведения, вызывающий необходимость трехкратного приема в сутки и снижающий приверженность к лечению, а также мощное ингибирующее действие на цитохром P4503A4, обусловливающее множественные клинически значимые лекарственные взаимодействия. Последнее может влиять на эффективность и безопасность терапии как основного заболевания, так и сопутствующих, например ВИЧ-инфекции [28, 29]. Кроме того, сами препараты могут вызывать серьезные побочные эффекты, среди которых наиболее частым остается анемия [30]. В клинических исследованиях нежелательные реакции (утомляемость, сыпь, зуд, анемия и тошнота) чаще наблюдались в группе тройной терапии по сравнению с группой, получавшей комбинацию пегинтерферона и рибавирина. Необходимость отмены лечения из-за побочных эффектов в целом и серьезных нежелательных явлений также чаще возникала в группе тройной терапии [23, 24].
Пострегистрационный опыт применения телапревира и боцепревира показал, что в реальной медицинской практике их побочные эффекты встречаются со значительно более высокой частотой, чем в клинических исследованиях [31–34]. Частота серьезных нежелательных реакций со стороны больных циррозом печени может достигать 48,6 % при применении телапревира и 38 % – боцепревира, связанная с ними летальность – 2 % [33]. Уже через год после регистрации в инструкцию по применению обоих препаратов были внесены новые предостережения, касающиеся риска развития серьезных нежелательных реакций, в т.ч. тяжелых реакций гиперчувствительности, включая поражения кожи, с летальными исходами при применении телапревира [35, 36]. Соображения безопасности ограничивают применение телапревира и боцепревира больными тяжелым поражением печени, в то время как больным с легкой формой заболевания многие авторы рекомендуют отложить лечение в связи с ожидаемой регистрацией новых лекарственных средств, в т.ч. позволяющих отказаться от применения интерферона [19, 27, 37].
Клиницисты, имеющие практический опыт применения тройной терапии, указывают, что она требует тщательного отбора пациентов с учетом всех возможных факторов риска, в противном случае эта терапия может оказаться опасной [19]. Кроме того, появились данные, будто эффективность тройной терапии при применении в реальной медицинской практике также может быть существенно ниже, чем в клинических исследованиях [38].
Тройная терапия сопряжена с большими экономическими затратами. Расчеты, выполненные на основании данных об эффективности комбинации, включающей телапревир, в реальной практике (44 %) с учетом стоимости коррекции побочных эффектов, показали, что прямые затраты на достижение 1 случая УВО составляют примерно 189 тыс. долл. [39].
Симепревир
В конце ноября 2013 г. в США был одобрен к медицинскому применению ингибитор протеазы NS3/4A нового поколения – симепревир, имеющий более благоприятные фармакокинетические свойства, позволяющие принимать его 1 раз в сутки на протяжении 12 недель в сочетании с 24- или 48-недельным курсами приема пегинтерферона и рибавирина [40]. Препарат предназначен в качестве лечения инфекции, вызванной генотипом 1 ВГС, у пациентов с компенсированным заболеванием печени, ранее не леченных или в отношении которых оказалась неэффективной предшествующая терапия. В клинических исследованиях УВО при применении симепревира в составе тройной терапии наблюдался среди 93–96 % больных, ранее не получавших лечение [41]. Среди больных, не ответивших на предыдущую противовирусную терапию, УВО наблюдался в 68–79 % случаев [42]. Эффективность симепревира была существенно ниже у пациентов с полиморфизмом NS3 Q80K, инфицированных генотипом 1а ВГC, поэтому перед его применением рекомендуется проводить тестирование на наличие данной мутации, а в случае положительного результата – назначать другое лечение [25].
По мнению экспертов, симепревир может иметь преимущества перед телапревиром и боцепревиром с точки зрения не только фармакокинетики, но и переносимости, а также безопасности [40]. Его наиболее частыми побочными эффектами в клинических исследованиях были кожные сыпи, зуд и тошнота.
В редких случаях наблюдались серьезные реакции фотосенсибилизации, потребовавшие госпитализации. Он реже телапревира и боцепревира вызывал побочные эффекты в целом и сыпи и анемии в частности [40]. Возможно, симепревир имеет преимущества перед своими предшественниками и с точки зрения эффективности в отношении пациентов, не ответивших на терапию комбинацией пегинтерферона и рибавирина. В пилотном исследовании III фазы PROMISE УВО был достигнут у 79 % таких больных [43]. На конференции Американской Ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), состоявшейся в ноябре 2013 г., высказывалось мнение, будто симепревир может вытеснить из схем тройной терапии телапревир.
Отличные результаты были получены в исследовании II фазы COSMOS при применении комбинации симепревира с другим новым препаратом софосбувиром – 12-недельный курс лечения позволял достигать УВО среди 93 % пациентов с генотипом 1 ВГС, для которых оказалось неэффективной предыдущая терапия, а добавление к данной комбинации рибавирина позволяло повышать эффективность лечения до 96 % [44].
Объявленная производителем (Янс-сен) цена симепревира – 22 120 долл. за упаковку, содержащую 28 капсул по 150 мг и рассчитанную в среднем на месяц лечения [45]. Таким образом, стоимость 3-месячного курса составит 66 360 долл.
Софосбувир
Софосбувир был одобрен к медицинскому применению в США в декабре 2013 г. под торговым названием «Совалди» (Gilead). В конце ноября 2013 г. он также был рекомендован к регистрации в Евросоюзе Европейским комитетом по лекарственным препаратам для человека.
Препарат был разработан за беспрецедентно короткие сроки. Данные клинических исследований софосбувира начали публиковаться уже через 3 года после первой сообщения о химической формуле данного вещества [46]. Регуляторные органы США и Евросоюза присвоили препарату статус ускоренного рассмотрения, что свидетельствует о его потенциальной возможности совершить прорыв в лечении ХГС, в частности отказаться от лечения интерфероном и перейти на полностью пероральный режим терапии.
Софосбувир – ингибитор белка NS5B (вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы), играющего ключевую роль в процессе репликации ВГС [Asselah T. Sofosbuvir for the treatment of hepatitis C virus. Expert Opin Pharmacother. 2014 Jan;15(1):121–30]. Это пролекарство, которое превращается в фармакологически активный метаболит GS-461203 в результате внутриклеточной трансформации. Благодаря длительному периоду полувыведения GS-461203 (27 часов) терапевтические концентрации в крови поддерживаются при однократном приеме препарата в сутки.
Основанием к регистрации софосбувира явились результаты 4 клинических исследований III фазы – FISSION, POSITRON, FUSION и NEUTRINO, имевших одинаковую конечную точку, в качестве которой в соответствии с новыми рекомендациями FDA рассматривается достижение УВО через 12 недель после окончания терапии (УВО12) [46, 48].
В рандомизированных контролируемых исследованиях POSITRON (n = 278) и FUSION (n = 201) изучалась эффективность комбинации софосбувира с рибавирином по сравнению с плацебо в отношении пациентов с инфекцией, вызванной генотипами 2 и 3 ВГС [48].
Участниками исследования POSITRON были пациенты, которым не подходила терапия интерфероном в связи с сопутствующими психическими (57 %) или аутоиммунными расстройствами (19 %), а также больные с плохой переносимостью комбинации пегинтерферона и рибавирина или отказавшиеся от ее применения. В группе плацебо конечной точки не достиг ни один из пациентов, в то время как в группе софосбувира УВО12 эффект наблюдался у 78 % пациентов, в т.ч. у 93 % пациентов с генотипом 2 и 61 % с генотипом 3.
В исследовании FUSION участвовали пациенты, которым не удалось достичь УВО в результате применения интерферон-содержащих режимов терапии [48]. При 12-недельном курсе терапии комбинацией софосбувира и рибавирина УВО наблюдался у 86 % пациентов с генотипом 2 и у 30 % с генотипом 3, при 16-недельном – у 94 и 62 % соответственно.
В обоих исследованиях частота терапевтического ответа при применении комбинации софосбувира с рибавирином была ниже у больных с генотипом 3 ВГС и у пациентов с циррозом печени.
В открытом рандомизированном контролируемом исследовании FISSION оценивали эффективность 12-недельной терапии комбинацией софосбувира с рибавирином по сравнению со стандартным 24-недельным режимом терапии пегинтерфероном альфа-2а с рибавирином. Устойчивый вирусологический ответ в группе софосбувира наблюдался у 97 % больных с генотипом 2 и у 56 % с генотипом 3, в то время как в группе стандартной терапии – у 78 и 63 % пациентов соответственно [49].
В открытом исследовании NEUTRINO принимала участие одна группа ранее не леченных пациентов (n = 327) с инфекцией, вызванной различными генотипами ВГС, которые получали тройную терапию (софосбувир + рибавирин + пегинтерферон) в течение 12 недель [49]. В целом УВО был достигнут в 90 % случаев, в т.ч. в 89 % – пациентами с генотипом 1, в 9 % – с генотипом 4 и в 2 % – с генотипом 5 или 6.
Еще в одном исследовании, проследившем УВО у участников вышеперечисленных исследований в более поздние сроки после прекращения лечения, была показана аналогичная частота УВО спустя 12 недель (новая конечная точка для оценки эффективности терапии) и 24 недель (прежняя конечная точка) после окончания лечения (табл. 1) [50].
Таким образом, комбинации, включавшие софосбувир, приводили к выздоровлению значительной части пациентов, согласно как старым, так и новым критериям, и хорошо переносились пациентами. Частота отмены вследствие нежелательных явлений при применении 12-недельного курса лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином и пегинтерфероном составила 2 %, 12-недельного курса лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином – 1 % по сравнению с 11 % при 24-недельном применении комбинации рибавирина с пегинтерфероном [49]. Серьезные и тяжелые нежелательные реакции во всех исследованиях софосбувира наблюдались очень редко. К наиболее частым побочным эффектам препарата отнесены утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.
Гриппоподобные симптомы в исследовании FISSION были зарегистрированы у 18 % пациентов, получавших пегинтерферон, по сравнению с 3 % получавшими софосбувир, симптомы депрессии – у 14 и 5 % соответственно. У пациентов, получавших комбинацию софосбувира и рибавирина, также реже встречались гематологические побочные эффекты. Уровень гемоглобина ниже 10 г/дл наблюдался в 9 % случаев в группе софосбувира и в 14 % – в группе пегинтерферона, ниже 8,5 г/дл – в 1 и 2 % соответственно. Снижения числа нейтрофилов ниже 750/мм3 не отмечено ни у одного пациента группы софосбувира, в то время как в группе пегинтерферона оно наблюдалось в 12 % случаев, а у 2 % пациентов число нейтрофилов было меньше 500/мм3.
У 1–7 % больных при применении комбинации пегинтерферона и рибавирина также отмечено уменьшение общего числа лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов. При применении комбинации софосбувира и рибавирина снижения числа этих форменных элементов не выявлено ни у одного больного. В целом побочные эффекты со стороны различных органов и систем наблюдались у 5 % пациентов, получавших софосбувир.
Основываясь на результатах четырех исследований, FDA одобрило применение софосбувира в составе комбинированной терапии (табл. 2) ХГС у пациентов с генотипами 1–4 [51].
Кроме того, применение комбинации софосбувира с рибавирином на протяжении 24 недель рекомендовано пациентам с генотипом 1 ВГС, которые не могут получать интерферон. Применение данной комбинации продолжительностью до 48 недель или до момента трансплантации печени также рекомендуется больным гепатоцеллюлярной карциномой, ожидающим пересадку печени, с целью профилактики ВГС-инфекции в послеоперационном периоде.
Таким образом, на основании данных клинических исследований достоинствами софосбувира являются:
- возможность его применения больными не только с генотипом 1, но и с генотипами 2, 3 и 4 ВГС;
- высокая эффективность;
- возможность проведения короткого 12-недельного курса терапии у значительной части больных;
- хорошая переносимость, в т.ч. за счет сокращения сроков лечения;
- отсутствие выраженного негативного влияния на качество жизни пациентов [47, 52].
Однако главное преимущество софосбувира в следующем: с его регистрацией появилась возможность проведения безинтерфероновой терапии пациентов с генотипами 2 и 3 ВГС.
В то же время пациентам с самым распространенным генотипом 1, а также с генотипами 4, 5 и 6 по-прежнему необходимо применение интерферона, хотя и на протяжении более короткого времени. Возможно, эту проблему удастся решить при применении софосбувира в комбинации с другими новыми препаратами. Как указывалось выше, комбинация софосбувира, симепревира и рибавирина позволила достичь УВО 96 % больных, для которых неэффективной оказалась предыдущая терапия [44]. Еще более обнадеживающие результаты были получены при применении фиксированной комбинации софосбувира (400 мг) и ингибитора NS5A ледипасвира (60 мг) с рибавирином. Двенадцатинедельная терапия оказалась успешной для 100 % пациентов с генотипом 1 ВГС, в т.ч. ранее леченных и с выраженным фиброзом печени [53]. Исключение рибавирина из данной комбинации привело к снижению частоты УВО в среднем до 97 % (у больных с циррозом печени – до 70 %), но позволило значительно улучшить переносимость терапии – почти у половины пациентов не наблюдалось никаких побочных эффектов.
Доступность софосбувира, так же как и других новых препаратов, ограничивает высокая стоимость лечения. В США оптовая цена упаковки, содержащей 28 таблеток, будет составлять 28 тыс. долл., что в расчете на курс лечения одного пациента составит более 80 тыс. [54]. Объявленная производителем цена 1 таблетки препарата в рамках программы сострадательного доступа во Франции – 666 евро [55]. Основываясь на данных исследования VALENCE [56], в котором была показана равная эффективность (83 %) 12-недельного курса лечения комбинацией софосбувира с интерфероном и рибавирином и 24-недельного курса лечения больных генотипом 3 ВГС комбинацией софосбувира с рибавирином, подсчитано, что стоимость 3-месячного курса лечения, содержащего интерферон, составит 59 195 евро, а 6-месячной безинтерфероновой двойной терапии – 113 890 евро [57]. При этом себестоимость 12-недельного курса софосбувира в суточной дозе 400 мг составляет 68–136 долл. [58].
В настоящее время в разработке находится около 40 новых препаратов прямого действия для лечения гепатита С, наиболее перспективные из которых представлены в табл. 3 [42].
Таким образом, в ближайшее время ожидается революционный прорыв в лечении ХГС, однако доступность этой терапии для большинства пациентов будет в значительной степени зависеть от желания производителей новых препаратов проводить разумную ценовую политику.
Литература
- World Health Organization. Global Alert and Response: Hepatitis C. http: //www.who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo2003/en/index1.html
- Vezali E., Aghemo A., Colombo M. A review of the treatment of chronic hepatitis C virus infection in cirrhosis. Clin Ther. 2010;32:2117–38.
- Sangiovanni A., Prati G.M., Fasani P., Ronchi G., et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: A 17-year cohort study of 214 patients. Hepatology. 2006;43:1303–310.
- Rosen H.R. Chronic Hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011;364:2429–38.
- Di Bisceglie A.M. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma. Hepatol. 1997;26:34S–38S.
- Gravitz L. Introduction: a smouldering public-health crisis. Nature. 2011;474(7350):S2–S4.
- Rein D.B., Wittenborn J.S., Weinbaum C.M., Sabin M., Smith B.D., Lesesne S.B. Forecasting the morbidity and mortality associated with prevalent cases of pre-cirrhotic chronic hepatitis C in the United States. Dig Liver Dis. 2011;43:66–72.
- Ly K.N., et al. The Increasing Burden of Mortality From Viral Hepatitis in the United States Between 1999 and 2007. Ann Intern Med. 2012;156:271–78.
- Volk M.I., Tocco R., Saini S., Lok, ASF. Public health impact of antiviral therapy for hepatitis C in the United States. Hepatology. 2009;50(6):1750–55.
- Dufour MC. Chronic liver disease and cirrhosis. In Everhart JE, ed. Digestive diseases in the United States: epidemiology and impact. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Washington, DC: US Government Printing Office, 1994; NIH publication no. 94-1447, 615–45.
- Pyenson B., Fitch K., Iwasaki K. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): Costs of a Baby Boomer Epidemic of Liver Disease. Milliman, Inc. May 2009.
- Zeng Q.L., Zhang J.Y., Zhang Z., et al. Sofosbuvir and ABT-450: terminator of hepatitis C virus? World J Gastroenterol. 2013 Jun 7;19(21):3199–206.
- Wang L.F., Wang F.S., Manns M.P., et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet. 2001;358:958–65.
- Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R., Smith C., Marinos G., Gonzales F.L, Haussinger D., Diago M. Carosi G., Dhumeaux D., et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 2002;347:975–82.
- Hadziyannis S.J., Sette H., Morgan T.R., et al. PEGASYS International Study Group. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004;140:346–55.
- McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, et al.. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med. 2009;361:580–93.
- Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G., et al; ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 2011;364:2405–16.
- Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E., et al; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl. J. Med. 2011;364:1207–17.
- Maasoumy B., Port K., Markova A.A., et al. Eligibility and safety of triple therapy for hepatitis C: lessons learned from the first experience in a real world setting. PLoS One. 2013;8:e55285.
- Hеzode C., Fontaine H., Dorival C., et al; CUPIC Study Group. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) NCT01514890. J. Hepatol. 2013;59:434–41.
- Sulkowski M.S., Cooper C., Hunyady B., et al. Management of adverse effects of Peg-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011;8:212–23.
- Heim M.H. 25 years of interferon-based treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an end. Nat Rev Immunol. 2013;13:535–42.
- Park C., Jiang S., Lawson K.A .Efficacy and safety of telaprevir and boceprevir in patients with hepatitis C genotype 1: a meta-analysis. J Clin Pharm Ther. 2013 Nov 16. [Epub ahead of print]
- Perry C.M. Telaprevir: a review of its use in the management of genotype 1 chronic hepatitis C. Drugs. 2012 Mar 26;72(5):619–41.
- Rowen K. Zetterman. HCV Treatment: Where We’re At, Where We’re Going. Medscape. Dec 11, 2013.
- Salam K.A., Akimitsu N. Hepatitis C virus NS3 inhibitors: current and future perspectives. Biomed Res Int. 2013;2013:467869. Epub 2013 Oct 27.
- Dusheiko G., Wedemeyer H. New protease inhibitors and direct-acting antivirals for hepatitis C: interferon’s long goodbye.Gut. 2012;61(12):1647–52.
- Maasoumy B., Port K., Calle Serrano B. The clinical significance of drug-drug interactions in the era of direct-acting anti-viral agents against chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(11–12):1365–72.
- Seden K., Back D. Directly acting antivirals for hepatitis C and antiretrovirals: potential for drug-drug interactions. Curr Opin HIV AIDS. 2011;6(6):514–26.
- Wilby K.J. Partovi N., Ford J.A., et al. Review of boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C. Can. J. Gastroenterol. 2012;26(4):205–10.
- Carmona I.M., Rivas Y.D., Gonzalez-Perez C., et al. CPC-133 Telaprevir: Adverse Events in Clinical Practise. Eur. J. Hosp. Pharm. 2013;20:A213.
- Telaprevir-related morbidity more common in real-world practice than trial settings http://www.healio.com/infectious-disease/hepatitis-resource-center-2013/anurag-maheshwari-md-on-telaprevir-based-hcv-treatment
- Hezode C., et al. Safety of telaprevir and boceprevir in combination with preginterferon alfa/ribavirin, in cirrhotic non responders. First results of the French early access program (ANRS CO20-CUPIC). International Liver Congress. 2012. http://mobile.ilcapp.eu/EASL_161/poster_23756/program.aspx
- Akiyama M.J., Piotrowski J.I., Roytman M.M., et al. New triple therapy for chronic hepatitis C: real life clinical experience in a community setting. Hawaii J. Med. Public. Health. 2013;72(9 Suppl 4):6–13.
- Important safety information and labeling changes for Incivek (telaprevir) http://www.fda.gov/forconsumers/byaudience/forpatientadvocates/ucm333260.htm
- Victrelis (boceprevir) labeling update http://www.fda.gov/forconsumers/byaudience/forpatientadvocates/ucm326690.htm
- Lok A.S., Gardiner D.F., Lawitz E., Martorell C., Everson G.T., et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N. Engl. J. Med. 2012;366:216–24.
- Backus L.I., Belperio P.S., Shahoumaian T.A., Cheung R., Mole L.A. Comparative effectiveness of the hepatitis C virus protease inhibitors boceprevir and telaprevir in a large US cohort. Aliment Pharmacol. Ther. 2014;39:93–103.
- Bichoupan K., Martel-Laferriere V., Ng M., et al. Real world costs of telaprevir-based triple therapy, including costs of managing adverse events, at the Mount Sinai Medical Center, NY: $195,000 per SVR12. Hepatology. 2013;58(Suppl):329A-330A.
- You D.M., Pockros P.J.Simeprevir for the treatment of chronic hepatitis C. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(18):2581–89.
- Fried M., Buti M., Dore G.J., et al. TMC435 in combination with peginterferon and ribavirin in treatment naive HCV genotype 1 patients: final analysis of the PILLAR phase II b study. Proceedings of the 62nd Annual Meetgin of the American Assoication for the Study of Liver Diseases.San Francisco, Calif, USA. 2011.
- Chae H.B., Park S.M., Youn S.J. Direct-acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: open issues and future perspectives. Scientific World J. 2013;2013:704–912.
- Forns X., Lawitz E., Zeuzem .S, et al. Simeprevir (TMC435) with peg-interferon α-2a/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in patients who relapsed after previous interferon-based therapy: efficacy and safety in patient sub-populations in the PROMISE phase III trial. 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2013). Washington, DC, 2013.Abstract1092.
- Jacobson I.M. SVR results of a once-daily regimen of simeprevir (TMC-438) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in cirrhotic and non-cirrhotic HCV genotype 1 treatment-naive and prior null responder patients: the COSMOS study. Program and abstracts of American Association for the Study of Liver Diseases The Liver Meeting®. 2013. Abstract LB-3.
- Симепревир — совершенно новый препарат против гепатита С. http://hepatitis-c.org.ru/%D1%81%D0%B8%D0%BC%D0%B5%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%B2%D0%B8%D1%80
- Joost P.H. Drenth, HCV Treatment — No More Room for Interferonologists? N. Engl. J. Med. 2013;368:1931–32.
- Asselah T. Sofosbuvir for the treatment of hepatitis C virus. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(1):121–30.
- Jacobson I.M., Gordon S.C., Kowdley K.V., et al; POSITRON Study; FUSION Study. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N. Engl. J. Med. 2013;368:1867–77.
- Lawitz E., Mangia A, Wyles D., et al.Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878–87.
- Kowdley K. Hepatitis C Drug Sofosbuvir Still Effective at 24 Weeks. American College of Gastroenterology (ACG) 2013 Annual Scientific Meeting and Postgraduate Course: Abstract 38. Presented October 15, 2013.
- U.S. Food and Drug Administration Approves Gilead’s Sovaldi™ (Sofosbuvir) for the Treatment of Chronic Hepatitis C December 6, 2013. http://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-sovaldi-chronic-hepatitis-c-3986.html
- Younossi Z.M., Stepanova M., Henry L., et al Minimal Impact of Sofosbuvir and Ribavirin on Health Related Quality of Life in Chronic Hepatitis C (CH-C)..J Hepatol. 2013 Dec 10. [Epub ahead of print]
- Gane E.J., Stedman C.A., Hyland R.H., et al. Once daily sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination with or without ribavirin: the ELECTRON study. Hepatology. 2013;58(Suppl):243A–4A.
- Food and Drug Administration Approves Gilead’s Sovaldi™ (Sofosbuvir) for the Treatment of Chronic Hepatitis. Chttp://finance.yahoo.com/news/u-food-drug-administration-approves-211900093.html
- Сострадательный доступ к софосбувиру: 666 евро за таблетку. http://www.itpcru.org/news/post_491.html
- Gilead Announces New Sustained Viral Response Data for Sofosbuvir-Based Regimens in Genotype 3-Infected Hepatitis C Patients. Nov 2, 2013 http://hepatitiscnewdrugs.blogspot.ru/2013/11/aasld-gilead-announces-new-sustained.html
- Hepatite C: l’Agence europeenne du Medicament recommande l’AMM de sofosbuvir (Sovaldi) Nov 22, 2013 http://www.seronet.info/article/hepatite-c-lagence-europeenne-du-medicament-recommande-lamm-de-sofosbuvir-sovaldi-64554
- How Much? A Battle Over The Cost Of The New Hepatitis C Drugs http://www.pharmalive.com/how-much-a-battle-over-the-cost-of-the-new-hepatitis-c-drugs
Об авторах / Для корреспонденции
Е.А. Ушкалова – Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва
Новые достижения в лечении хронического гепатита С
Телапревир и боцепревир – первые препараты с прямым противовирусным действием для лечения гепатита С
Современные достижения фармакологии приводят к быстрым и существенным изменениям в подходах к лечению самого распространенного вирусного заболевания печени — хронического гепатита С.
Еще 20 лет назад это заболевание считалось неизлечимым. В 90-ые годы применялись только препараты короткоживущего интерферона-альфа. Эффективность такого лечения была очень низка. На протяжении последнего десятилетия «золотым стандартом» в терапии хронического гепатита С являлась комбинированная противовирусная терапия пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином, эффективность которой в отношении элиминации вируса, то есть излечения гепатита С, достигает в целом 60-70%. При этом, среди больных, инфицированных 2 и 3 генотипами вируса, она составляет около 90%. В то же время, частота излечения у больных, инфицированных 1 генотипом вируса С, до последнего времени составляла всего 40-50%.
В настоящее время наступает новая эра в лечении хронического гепатита С — эра применения препаратов с прямым противовирусным действием. Механизм действия первых двух таких препаратов (телапревира и боцепревира) связан с блокированием специфических ферментов вируса, необходимых для его размножения. Эти два препарата зарегистрированы в России в 2013 году и доступны в настоящее время для применения. В зарубежной практике «тройная» терапия рассматривается в качестве нового стандарта в лечении хронического гепатита С, обусловленного 1 генотипом вируса.
Преимущество «тройной» терапии по сравнению с «двойной»!
Результаты клинических исследований и опыт применения новых препаратов в составе противовирусной терапии в реальной клинической практике показал значительное повышение эффективности лечения.
У больных хроническим гепатитом С (1 генотип!), впервые получающих лечение, частота излечения превышает 70%, то есть повышается на 30%. При этом в значительной части случаев «тройная» терапия позволяет сократить длительность лечения с 48 недель до 24-28 недель. Это возможно у больных без цирроза печени при быстром вирусологическом ответе, то есть исчезновении вирусной РНК в первые недели лечения.
Еще более высокие результаты (более 80%) получены среди больных, у которых ранее наблюдался рецидив инфекции после предшествующего лечения (курса стандартной комбинированной противовирусной терапии). У таких больных преимущества «тройной» терапии над повторной «двойной» (эффективность которой не превышает 20%) особенно очевидны.
Излечение больных «тройной терапией на стадии цирроза печени!
До настоящего времени эффективность «двойной» комбинированной терапии у больных на стадии компенсированного цирроза печени была очень низка (частота достижения стойкого вирусологического ответа, то есть излечения, — около 20%). Результаты применения «тройной» противовирусной терапии у больных циррозом печени при инфекции 1 генотипом вируса показали достижение стойкого вирусологического ответа более чем у 60 % больных при первичном лечении. Еще более высокие результаты «тройной» терапии (70-80%) получены при повторном лечении среди больных циррозом печени, у которых наблюдался рецидив инфекции после предшествующей стандартной «двойной» терапии.
Каким больным «тройная» терапия показана в первую очередь?
В первую очередь, «тройная» противовирусная терапия необходима больным хроническим гепатитом С (1 генотип!), у которых имеются показания к безотлагательному началу противовирусного лечения, а именно:
- больным с выраженным фиброзом или компенсированным циррозом печени
- больным, имевшим рецидив инфекции после курса стандартной противовирусной терапии (у таких больных, как было сказано выше, эффективность «тройной» терапии наиболее высока).
В то же время, у больных без выраженного фиброза и имеющих благоприятный генотип ИНТЕРЛЕЙКИНА 28В, может проводиться стандартная двойная терапия, эффективность которой достигает 80%. Для больных, инфицированных 2 или 3 генотипом вируса, по-прежнему, применяется стандартная двойная терапия.
Во всех случаях решение о проведении терапии с применением боцепревира или телапревира принимается индивидуально на основании тщательного обследования, обязательно включающего оценку степени фиброза, генотипа ИНТЕРЛЕЙКИНА 28В, взвешивания вероятности достижения стойкого вирусологического ответа и относительных противопоказаний и рисков, связанных с лечением.
Есть ли недостатки и ограничения при применении «тройной» противовирусной терапии?
Среди недостатков «тройной» терапии следует отметить ее высокую стоимость, некоторое повышение частоты возможных побочных эффектов терапии, в частности анемии, нарушений вкуса (боцепревир), кожных реакций (телапревир), возможность взаимодействия с некоторыми лекарственными препаратами, которые больной получает по поводу сопутствующих заболеваний.
Обязательно проконсультируйтесь в врачом! Проведение терапии невозможно, если имеются противопоказания к применению препаратов интерферона-альфа или рибавирина, а также в случаях высокого риска лекарственных взаимодействий при невозможности отмены или замены некоторых лекарственных препаратов.
Ведение больных при проведении «тройной» терапии
«Тройная» противовирусная терапия должна проводиться строго под контролем врача-гепатолога, имеющего опыт проведения современного лечения хронического гепатита С.
Эта терапия требует повышенного внимания к соблюдению схемы лечения и правил его отмены, а также высокой дисциплинированности больного в соблюдении приема препаратов (пропуски недопустимы!) и графика проведения лабораторных анализов. При проведении «тройной» терапии необходимо применение ультрачувствительного метода ПЦР для оценки динамики элиминации вируса.
Памятка
Пациентам с хроническим гепатитом С необходимо знать, что новые препараты:
1) эффективны только у больных, инфицированных 1 генотипом вируса
2) применяются только в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, то есть в виде так называемой «тройной» противовирусной терапии
3) препараты принимаются внутрь; схемы и длительность применения этих двух новых препаратов в составе тройной терапии различны: боцепревир назначается со второго месяца лечения, а длительность лечения тремя препаратами (от 24 до 44 недель) определяется в зависимости от результатов исследования РНК вируса С в процессе терапии; телапревир применяется в течение первых 12 недель лечения, после чего продолжается стандартная «двойная» терапия.
ВОЗМОЖНЫ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ СО СПЕЦИАЛИСТОМ
Источник https://pharmateca.ru/ru/archive/article/30102
Источник https://www.celt.ru/articles/art/art_294.phtml