Новые достижения в лечении хронического гепатита С

Новое в лечении вирусного гепатит с

Е.А. Ушкалова

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Вирусный гепатит С занимает существенное место в структуре заболеваемости и смертности. В мире хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) страдает около 3 % населения, что составляет примерно 180 млн человек; носителями вируса гепатита C (ВГС) только в Европе являются более 4 млн людей [1]. Прогноз при ХГС зависит от скорости прогрессирования фиброза печени, который развивается у 15–40 % пациентов [2–4]. Кроме того, ХГС – ведущая причина гепатоцеллюлярной карциномы, риск развития которой составляет 1–4 % в год [5]. Ежегодно ХГС приводит к смерти более 350 тыс. человек [6, 7]. По числу летальных исходов в США (15–25 тыс. в год, 1 % всех смертей) он опережает СПИД [8–10]. Экономические расходы, связанные с заболеванием, составили в США в 2009 г. 30 млрд долл., а к 2029 г. ожидается их увеличение до 85 млрд [11].

Лечение ХГС остается неизменным на протяжении многих лет. Стандартным режимом терапии является комбинация пегинтерферона и рибавирина. Однако она обладает массой существенных недостатков. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) при применении данной комбинации к больным инфекцией, вызванной самым распространенным в Европе и Северной Америке генотипом 1 ВГС не превышает 40–50 % [10–14]. Комбинация пегинтерферона и рибавирина плохо переносится пациентами, что усугубляется необходимостью проведения длительных курсов лечения (24–48 недель), и способствует развитию резистентности у возбудителя. В связи с непереносимостью интерферона или наличием противопоказаний к его применению эту комбинацию не может получать значительная часть больных [15–20].

Телапревир и боцепревир

Поиск новых лекарственных средств лечения ХГС, продолжавшийся на протяжении более чем 20 лет, прошедших с момента обнаружения его возбудителя, увенчался успехом лишь в последние годы. Так, в 2011 г. в медицинскую практику было введено два препарата прямого действия (избирательно ингибирующие репликацию вируса) группы ингибиторов протеазы NS3/4A: боцепревир и телапревир. Их применение в составе тройной терапии (с рибавирином и пегинтерфероном) позволило повысить эффективность лечения пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС [21]. В связи с этим тройная терапия была одобрена в качестве нового стандарта лечения больных генотипом 1 ВГС в США, Европе и Японии [22].

Однако тройная терапия, включающая боцепревир или телапревир, также не лишена существенных недостатков [23–27]. Во-первых, наилучший терапевтический эффект при ее применении наблюдается у ранее не леченных пациентов, при инфекции, вызванной генотипом ВСГ 1b, у больных с генотипом IL28B CC и в отсутствие выраженного фиброза или цирроза печени [25]. Больным, не ответившим на предварительную терапию комбинацией пегинтерферона и рибавирина, и пациентам с выраженным фиброзом или циррозом печени достичь УВО удается значительно реже. Во-вторых, телапревир и боцепревир провоцируют развитие резистентности вирусов, что может приводить к неэффективности лечения. В-третьих, оба препарата имеют недостатки с точки зрения фармакокинетики: короткий период полувыведения, вызывающий необходимость трехкратного приема в сутки и снижающий приверженность к лечению, а также мощное ингибирующее действие на цитохром P4503A4, обусловливающее множественные клинически значимые лекарственные взаимодействия. Последнее может влиять на эффективность и безопасность терапии как основного заболевания, так и сопутствующих, например ВИЧ-инфекции [28, 29]. Кроме того, сами препараты могут вызывать серьезные побочные эффекты, среди которых наиболее частым остается анемия [30]. В клинических исследованиях нежелательные реакции (утомляемость, сыпь, зуд, анемия и тошнота) чаще наблюдались в группе тройной терапии по сравнению с группой, получавшей комбинацию пегинтерферона и рибавирина. Необходимость отмены лечения из-за побочных эффектов в целом и серьезных нежелательных явлений также чаще возникала в группе тройной терапии [23, 24].

Пострегистрационный опыт применения телапревира и боцепревира показал, что в реальной медицинской практике их побочные эффекты встречаются со значительно более высокой частотой, чем в клинических исследованиях [31–34]. Частота серьезных нежелательных реакций со стороны больных циррозом печени может достигать 48,6 % при применении телапревира и 38 % – боцепревира, связанная с ними летальность – 2 % [33]. Уже через год после регистрации в инструкцию по применению обоих препаратов были внесены новые предостережения, касающиеся риска развития серьезных нежелательных реакций, в т.ч. тяжелых реакций гиперчувствительности, включая поражения кожи, с летальными исходами при применении телапревира [35, 36]. Соображения безопасности ограничивают применение телапревира и боцепревира больными тяжелым поражением печени, в то время как больным с легкой формой заболевания многие авторы рекомендуют отложить лечение в связи с ожидаемой регистрацией новых лекарственных средств, в т.ч. позволяющих отказаться от применения интерферона [19, 27, 37].

Клиницисты, имеющие практический опыт применения тройной терапии, указывают, что она требует тщательного отбора пациентов с учетом всех возможных факторов риска, в противном случае эта терапия может оказаться опасной [19]. Кроме того, появились данные, будто эффективность тройной терапии при применении в реальной медицинской практике также может быть существенно ниже, чем в клинических исследованиях [38].

Тройная терапия сопряжена с большими экономическими затратами. Расчеты, выполненные на основании данных об эффективности комбинации, включающей телапревир, в реальной практике (44 %) с учетом стоимости коррекции побочных эффектов, показали, что прямые затраты на достижение 1 случая УВО составляют примерно 189 тыс. долл. [39].

Симепревир

В конце ноября 2013 г. в США был одобрен к медицинскому применению ингибитор протеазы NS3/4A нового поколения – симепревир, имеющий более благоприятные фармакокинетические свойства, позволяющие принимать его 1 раз в сутки на протяжении 12 недель в сочетании с 24- или 48-недельным курсами приема пегинтерферона и рибавирина [40]. Препарат предназначен в качестве лечения инфекции, вызванной генотипом 1 ВГС, у пациентов с компенсированным заболеванием печени, ранее не леченных или в отношении которых оказалась неэффективной предшествующая терапия. В клинических исследованиях УВО при применении симепревира в составе тройной терапии наблюдался среди 93–96 % больных, ранее не получавших лечение [41]. Среди больных, не ответивших на предыдущую противовирусную терапию, УВО наблюдался в 68–79 % случаев [42]. Эффективность симепревира была существенно ниже у пациентов с полиморфизмом NS3 Q80K, инфицированных генотипом 1а ВГC, поэтому перед его применением рекомендуется проводить тестирование на наличие данной мутации, а в случае положительного результата – назначать другое лечение [25].

По мнению экспертов, симепревир может иметь преимущества перед телапревиром и боцепревиром с точки зрения не только фармакокинетики, но и переносимости, а также безопасности [40]. Его наиболее частыми побочными эффектами в клинических исследованиях были кожные сыпи, зуд и тошнота.

В редких случаях наблюдались серьезные реакции фотосенсибилизации, потребовавшие госпитализации. Он реже телапревира и боцепревира вызывал побочные эффекты в целом и сыпи и анемии в частности [40]. Возможно, симепревир имеет преимущества перед своими предшественниками и с точки зрения эффективности в отношении пациентов, не ответивших на терапию комбинацией пегинтерферона и рибавирина. В пилотном исследовании III фазы PROMISE УВО был достигнут у 79 % таких больных [43]. На конференции Американской Ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), состоявшейся в ноябре 2013 г., высказывалось мнение, будто симепревир может вытеснить из схем тройной терапии телапревир.

Отличные результаты были получены в исследовании II фазы COSMOS при применении комбинации симепревира с другим новым препаратом софосбувиром – 12-недельный курс лечения позволял достигать УВО среди 93 % пациентов с генотипом 1 ВГС, для которых оказалось неэффективной предыдущая терапия, а добавление к данной комбинации рибавирина позволяло повышать эффективность лечения до 96 % [44].

Читать статью  Гепатологи в Самаре

Объявленная производителем (Янс-сен) цена симепревира – 22 120 долл. за упаковку, содержащую 28 капсул по 150 мг и рассчитанную в среднем на месяц лечения [45]. Таким образом, стоимость 3-месячного курса составит 66 360 долл.

Софосбувир

Софосбувир был одобрен к медицинскому применению в США в декабре 2013 г. под торговым названием «Совалди» (Gilead). В конце ноября 2013 г. он также был рекомендован к регистрации в Евросоюзе Европейским комитетом по лекарственным препаратам для человека.

Препарат был разработан за беспрецедентно короткие сроки. Данные клинических исследований софосбувира начали публиковаться уже через 3 года после первой сообщения о химической формуле данного вещества [46]. Регуляторные органы США и Евросоюза присвоили препарату статус ускоренного рассмотрения, что свидетельствует о его потенциальной возможности совершить прорыв в лечении ХГС, в частности отказаться от лечения интерфероном и перейти на полностью пероральный режим терапии.

Софосбувир – ингибитор белка NS5B (вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы), играющего ключевую роль в процессе репликации ВГС [Asselah T. Sofosbuvir for the treatment of hepatitis C virus. Expert Opin Pharmacother. 2014 Jan;15(1):121–30]. Это пролекарство, которое превращается в фармакологически активный метаболит GS-461203 в результате внутриклеточной трансформации. Благодаря длительному периоду полувыведения GS-461203 (27 часов) терапевтические концентрации в крови поддерживаются при однократном приеме препарата в сутки.

Основанием к регистрации софосбувира явились результаты 4 клинических исследований III фазы – FISSION, POSITRON, FUSION и NEUTRINO, имевших одинаковую конечную точку, в качестве которой в соответствии с новыми рекомендациями FDA рассматривается достижение УВО через 12 недель после окончания терапии (УВО12) [46, 48].

В рандомизированных контролируемых исследованиях POSITRON (n = 278) и FUSION (n = 201) изучалась эффективность комбинации софосбувира с рибавирином по сравнению с плацебо в отношении пациентов с инфекцией, вызванной генотипами 2 и 3 ВГС [48].

Участниками исследования POSITRON были пациенты, которым не подходила терапия интерфероном в связи с сопутствующими психическими (57 %) или аутоиммунными расстройствами (19 %), а также больные с плохой переносимостью комбинации пегинтерферона и рибавирина или отказавшиеся от ее применения. В группе плацебо конечной точки не достиг ни один из пациентов, в то время как в группе софосбувира УВО12 эффект наблюдался у 78 % пациентов, в т.ч. у 93 % пациентов с генотипом 2 и 61 % с генотипом 3.

В исследовании FUSION участвовали пациенты, которым не удалось достичь УВО в результате применения интерферон-содержащих режимов терапии [48]. При 12-недельном курсе терапии комбинацией софосбувира и рибавирина УВО наблюдался у 86 % пациентов с генотипом 2 и у 30 % с генотипом 3, при 16-недельном – у 94 и 62 % соответственно.

В обоих исследованиях частота терапевтического ответа при применении комбинации софосбувира с рибавирином была ниже у больных с генотипом 3 ВГС и у пациентов с циррозом печени.

В открытом рандомизированном контролируемом исследовании FISSION оценивали эффективность 12-недельной терапии комбинацией софосбувира с рибавирином по сравнению со стандартным 24-недельным режимом терапии пегинтерфероном альфа-2а с рибавирином. Устойчивый вирусологический ответ в группе софосбувира наблюдался у 97 % больных с генотипом 2 и у 56 % с генотипом 3, в то время как в группе стандартной терапии – у 78 и 63 % пациентов соответственно [49].

В открытом исследовании NEUTRINO принимала участие одна группа ранее не леченных пациентов (n = 327) с инфекцией, вызванной различными генотипами ВГС, которые получали тройную терапию (софосбувир + рибавирин + пегинтерферон) в течение 12 недель [49]. В целом УВО был достигнут в 90 % случаев, в т.ч. в 89 % – пациентами с генотипом 1, в 9 % – с генотипом 4 и в 2 % – с генотипом 5 или 6.

Еще в одном исследовании, проследившем УВО у участников вышеперечисленных исследований в более поздние сроки после прекращения лечения, была показана аналогичная частота УВО спустя 12 недель (новая конечная точка для оценки эффективности терапии) и 24 недель (прежняя конечная точка) после окончания лечения (табл. 1) [50].

Таким образом, комбинации, включавшие софосбувир, приводили к выздоровлению значительной части пациентов, согласно как старым, так и новым критериям, и хорошо переносились пациентами. Частота отмены вследствие нежелательных явлений при применении 12-недельного курса лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином и пегинтерфероном составила 2 %, 12-недельного курса лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином – 1 % по сравнению с 11 % при 24-недельном применении комбинации рибавирина с пегинтерфероном [49]. Серьезные и тяжелые нежелательные реакции во всех исследованиях софосбувира наблюдались очень редко. К наиболее частым побочным эффектам препарата отнесены утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Гриппоподобные симптомы в исследовании FISSION были зарегистрированы у 18 % пациентов, получавших пегинтерферон, по сравнению с 3 % получавшими софосбувир, симптомы депрессии – у 14 и 5 % соответственно. У пациентов, получавших комбинацию софосбувира и рибавирина, также реже встречались гематологические побочные эффекты. Уровень гемоглобина ниже 10 г/дл наблюдался в 9 % случаев в группе софосбувира и в 14 % – в группе пегинтерферона, ниже 8,5 г/дл – в 1 и 2 % соответственно. Снижения числа нейтрофилов ниже 750/мм3 не отмечено ни у одного пациента группы софосбувира, в то время как в группе пегинтерферона оно наблюдалось в 12 % случаев, а у 2 % пациентов число нейтрофилов было меньше 500/мм3.

У 1–7 % больных при применении комбинации пегинтерферона и рибавирина также отмечено уменьшение общего числа лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов. При применении комбинации софосбувира и рибавирина снижения числа этих форменных элементов не выявлено ни у одного больного. В целом побочные эффекты со стороны различных органов и систем наблюдались у 5 % пациентов, получавших софосбувир.

Основываясь на результатах четырех исследований, FDA одобрило применение софосбувира в составе комбинированной терапии (табл. 2) ХГС у пациентов с генотипами 1–4 [51].

Кроме того, применение комбинации софосбувира с рибавирином на протяжении 24 недель рекомендовано пациентам с генотипом 1 ВГС, которые не могут получать интерферон. Применение данной комбинации продолжительностью до 48 недель или до момента трансплантации печени также рекомендуется больным гепатоцеллюлярной карциномой, ожидающим пересадку печени, с целью профилактики ВГС-инфекции в послеоперационном периоде.

Таким образом, на основании данных клинических исследований достоинствами софосбувира являются:

  • возможность его применения больными не только с генотипом 1, но и с генотипами 2, 3 и 4 ВГС;
  • высокая эффективность;
  • возможность проведения короткого 12-недельного курса терапии у значительной части больных;
  • хорошая переносимость, в т.ч. за счет сокращения сроков лечения;
  • отсутствие выраженного негативного влияния на качество жизни пациентов [47, 52].

Однако главное преимущество софосбувира в следующем: с его регистрацией появилась возможность проведения безинтерфероновой терапии пациентов с генотипами 2 и 3 ВГС.

В то же время пациентам с самым распространенным генотипом 1, а также с генотипами 4, 5 и 6 по-прежнему необходимо применение интерферона, хотя и на протяжении более короткого времени. Возможно, эту проблему удастся решить при применении софосбувира в комбинации с другими новыми препаратами. Как указывалось выше, комбинация софосбувира, симепревира и рибавирина позволила достичь УВО 96 % больных, для которых неэффективной оказалась предыдущая терапия [44]. Еще более обнадеживающие результаты были получены при применении фиксированной комбинации софосбувира (400 мг) и ингибитора NS5A ледипасвира (60 мг) с рибавирином. Двенадцатинедельная терапия оказалась успешной для 100 % пациентов с генотипом 1 ВГС, в т.ч. ранее леченных и с выраженным фиброзом печени [53]. Исключение рибавирина из данной комбинации привело к снижению частоты УВО в среднем до 97 % (у больных с циррозом печени – до 70 %), но позволило значительно улучшить переносимость терапии – почти у половины пациентов не наблюдалось никаких побочных эффектов.

Доступность софосбувира, так же как и других новых препаратов, ограничивает высокая стоимость лечения. В США оптовая цена упаковки, содержащей 28 таблеток, будет составлять 28 тыс. долл., что в расчете на курс лечения одного пациента составит более 80 тыс. [54]. Объявленная производителем цена 1 таблетки препарата в рамках программы сострадательного доступа во Франции – 666 евро [55]. Основываясь на данных исследования VALENCE [56], в котором была показана равная эффективность (83 %) 12-недельного курса лечения комбинацией софосбувира с интерфероном и рибавирином и 24-недельного курса лечения больных генотипом 3 ВГС комбинацией софосбувира с рибавирином, подсчитано, что стоимость 3-месячного курса лечения, содержащего интерферон, составит 59 195 евро, а 6-месячной безинтерфероновой двойной терапии – 113 890 евро [57]. При этом себестоимость 12-недельного курса софосбувира в суточной дозе 400 мг составляет 68–136 долл. [58].

Читать статью  К вопросу о современной тактике лечения вирусных гепатитов

В настоящее время в разработке находится около 40 новых препаратов прямого действия для лечения гепатита С, наиболее перспективные из которых представлены в табл. 3 [42].

Таким образом, в ближайшее время ожидается революционный прорыв в лечении ХГС, однако доступность этой терапии для большинства пациентов будет в значительной степени зависеть от желания производителей новых препаратов проводить разумную ценовую политику.

Литература

  1. World Health Organization. Global Alert and Response: Hepatitis C. http: //www.who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo2003/en/index1.html
  2. Vezali E., Aghemo A., Colombo M. A review of the treatment of chronic hepatitis C virus infection in cirrhosis. Clin Ther. 2010;32:2117–38.
  3. Sangiovanni A., Prati G.M., Fasani P., Ronchi G., et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: A 17-year cohort study of 214 patients. Hepatology. 2006;43:1303–310.
  4. Rosen H.R. Chronic Hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011;364:2429–38.
  5. Di Bisceglie A.M. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma. Hepatol. 1997;26:34S–38S.
  6. Gravitz L. Introduction: a smouldering public-health crisis. Nature. 2011;474(7350):S2–S4.
  7. Rein D.B., Wittenborn J.S., Weinbaum C.M., Sabin M., Smith B.D., Lesesne S.B. Forecasting the morbidity and mortality associated with prevalent cases of pre-cirrhotic chronic hepatitis C in the United States. Dig Liver Dis. 2011;43:66–72.
  8. Ly K.N., et al. The Increasing Burden of Mortality From Viral Hepatitis in the United States Between 1999 and 2007. Ann Intern Med. 2012;156:271–78.
  9. Volk M.I., Tocco R., Saini S., Lok, ASF. Public health impact of antiviral therapy for hepatitis C in the United States. Hepatology. 2009;50(6):1750–55.
  10. Dufour MC. Chronic liver disease and cirrhosis. In Everhart JE, ed. Digestive diseases in the United States: epidemiology and impact. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Washington, DC: US Government Printing Office, 1994; NIH publication no. 94-1447, 615–45.
  11. Pyenson B., Fitch K., Iwasaki K. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): Costs of a Baby Boomer Epidemic of Liver Disease. Milliman, Inc. May 2009.
  12. Zeng Q.L., Zhang J.Y., Zhang Z., et al. Sofosbuvir and ABT-450: terminator of hepatitis C virus? World J Gastroenterol. 2013 Jun 7;19(21):3199–206.
  13. Wang L.F., Wang F.S., Manns M.P., et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet. 2001;358:958–65.
  14. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R., Smith C., Marinos G., Gonzales F.L, Haussinger D., Diago M. Carosi G., Dhumeaux D., et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 2002;347:975–82.
  15. Hadziyannis S.J., Sette H., Morgan T.R., et al. PEGASYS International Study Group. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004;140:346–55.
  16. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, et al.. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med. 2009;361:580–93.
  17. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G., et al; ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 2011;364:2405–16.
  18. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E., et al; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl. J. Med. 2011;364:1207–17.
  19. Maasoumy B., Port K., Markova A.A., et al. Eligibility and safety of triple therapy for hepatitis C: lessons learned from the first experience in a real world setting. PLoS One. 2013;8:e55285.
  20. Hеzode C., Fontaine H., Dorival C., et al; CUPIC Study Group. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) NCT01514890. J. Hepatol. 2013;59:434–41.
  21. Sulkowski M.S., Cooper C., Hunyady B., et al. Management of adverse effects of Peg-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011;8:212–23.
  22. Heim M.H. 25 years of interferon-based treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an end. Nat Rev Immunol. 2013;13:535–42.
  23. Park C., Jiang S., Lawson K.A .Efficacy and safety of telaprevir and boceprevir in patients with hepatitis C genotype 1: a meta-analysis. J Clin Pharm Ther. 2013 Nov 16. [Epub ahead of print]
  24. Perry C.M. Telaprevir: a review of its use in the management of genotype 1 chronic hepatitis C. Drugs. 2012 Mar 26;72(5):619–41.
  25. Rowen K. Zetterman. HCV Treatment: Where We’re At, Where We’re Going. Medscape. Dec 11, 2013.
  26. Salam K.A., Akimitsu N. Hepatitis C virus NS3 inhibitors: current and future perspectives. Biomed Res Int. 2013;2013:467869. Epub 2013 Oct 27.
  27. Dusheiko G., Wedemeyer H. New protease inhibitors and direct-acting antivirals for hepatitis C: interferon’s long goodbye.Gut. 2012;61(12):1647–52.
  28. Maasoumy B., Port K., Calle Serrano B. The clinical significance of drug-drug interactions in the era of direct-acting anti-viral agents against chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(11–12):1365–72.
  29. Seden K., Back D. Directly acting antivirals for hepatitis C and antiretrovirals: potential for drug-drug interactions. Curr Opin HIV AIDS. 2011;6(6):514–26.
  30. Wilby K.J. Partovi N., Ford J.A., et al. Review of boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C. Can. J. Gastroenterol. 2012;26(4):205–10.
  31. Carmona I.M., Rivas Y.D., Gonzalez-Perez C., et al. CPC-133 Telaprevir: Adverse Events in Clinical Practise. Eur. J. Hosp. Pharm. 2013;20:A213.
  32. Telaprevir-related morbidity more common in real-world practice than trial settings http://www.healio.com/infectious-disease/hepatitis-resource-center-2013/anurag-maheshwari-md-on-telaprevir-based-hcv-treatment
  33. Hezode C., et al. Safety of telaprevir and boceprevir in combination with preginterferon alfa/ribavirin, in cirrhotic non responders. First results of the French early access program (ANRS CO20-CUPIC). International Liver Congress. 2012. http://mobile.ilcapp.eu/EASL_161/poster_23756/program.aspx
  34. Akiyama M.J., Piotrowski J.I., Roytman M.M., et al. New triple therapy for chronic hepatitis C: real life clinical experience in a community setting. Hawaii J. Med. Public. Health. 2013;72(9 Suppl 4):6–13.
  35. Important safety information and labeling changes for Incivek (telaprevir) http://www.fda.gov/forconsumers/byaudience/forpatientadvocates/ucm333260.htm
  36. Victrelis (boceprevir) labeling update http://www.fda.gov/forconsumers/byaudience/forpatientadvocates/ucm326690.htm
  37. Lok A.S., Gardiner D.F., Lawitz E., Martorell C., Everson G.T., et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N. Engl. J. Med. 2012;366:216–24.
  38. Backus L.I., Belperio P.S., Shahoumaian T.A., Cheung R., Mole L.A. Comparative effectiveness of the hepatitis C virus protease inhibitors boceprevir and telaprevir in a large US cohort. Aliment Pharmacol. Ther. 2014;39:93–103.
  39. Bichoupan K., Martel-Laferriere V., Ng M., et al. Real world costs of telaprevir-based triple therapy, including costs of managing adverse events, at the Mount Sinai Medical Center, NY: $195,000 per SVR12. Hepatology. 2013;58(Suppl):329A-330A.
  40. You D.M., Pockros P.J.Simeprevir for the treatment of chronic hepatitis C. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(18):2581–89.
  41. Fried M., Buti M., Dore G.J., et al. TMC435 in combination with peginterferon and ribavirin in treatment naive HCV genotype 1 patients: final analysis of the PILLAR phase II b study. Proceedings of the 62nd Annual Meetgin of the American Assoication for the Study of Liver Diseases.San Francisco, Calif, USA. 2011.
  42. Chae H.B., Park S.M., Youn S.J. Direct-acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: open issues and future perspectives. Scientific World J. 2013;2013:704–912.
  43. Forns X., Lawitz E., Zeuzem .S, et al. Simeprevir (TMC435) with peg-interferon α-2a/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in patients who relapsed after previous interferon-based therapy: efficacy and safety in patient sub-populations in the PROMISE phase III trial. 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2013). Washington, DC, 2013.Abstract1092.
  44. Jacobson I.M. SVR results of a once-daily regimen of simeprevir (TMC-438) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in cirrhotic and non-cirrhotic HCV genotype 1 treatment-naive and prior null responder patients: the COSMOS study. Program and abstracts of American Association for the Study of Liver Diseases The Liver Meeting®. 2013. Abstract LB-3.
  45. Симепревир — совершенно новый препарат против гепатита С. http://hepatitis-c.org.ru/%D1%81%D0%B8%D0%BC%D0%B5%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%B2%D0%B8%D1%80
  46. Joost P.H. Drenth, HCV Treatment — No More Room for Interferonologists? N. Engl. J. Med. 2013;368:1931–32.
  47. Asselah T. Sofosbuvir for the treatment of hepatitis C virus. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(1):121–30.
  48. Jacobson I.M., Gordon S.C., Kowdley K.V., et al; POSITRON Study; FUSION Study. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N. Engl. J. Med. 2013;368:1867–77.
  49. Lawitz E., Mangia A, Wyles D., et al.Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878–87.
  50. Kowdley K. Hepatitis C Drug Sofosbuvir Still Effective at 24 Weeks. American College of Gastroenterology (ACG) 2013 Annual Scientific Meeting and Postgraduate Course: Abstract 38. Presented October 15, 2013.
  51. U.S. Food and Drug Administration Approves Gilead’s Sovaldi™ (Sofosbuvir) for the Treatment of Chronic Hepatitis C December 6, 2013. http://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-sovaldi-chronic-hepatitis-c-3986.html
  52. Younossi Z.M., Stepanova M., Henry L., et al Minimal Impact of Sofosbuvir and Ribavirin on Health Related Quality of Life in Chronic Hepatitis C (CH-C)..J Hepatol. 2013 Dec 10. [Epub ahead of print]
  53. Gane E.J., Stedman C.A., Hyland R.H., et al. Once daily sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination with or without ribavirin: the ELECTRON study. Hepatology. 2013;58(Suppl):243A–4A.
  54. Food and Drug Administration Approves Gilead’s Sovaldi™ (Sofosbuvir) for the Treatment of Chronic Hepatitis. Chttp://finance.yahoo.com/news/u-food-drug-administration-approves-211900093.html
  55. Сострадательный доступ к софосбувиру: 666 евро за таблетку. http://www.itpcru.org/news/post_491.html
  56. Gilead Announces New Sustained Viral Response Data for Sofosbuvir-Based Regimens in Genotype 3-Infected Hepatitis C Patients. Nov 2, 2013 http://hepatitiscnewdrugs.blogspot.ru/2013/11/aasld-gilead-announces-new-sustained.html
  57. Hepatite C: l’Agence europeenne du Medicament recommande l’AMM de sofosbuvir (Sovaldi) Nov 22, 2013 http://www.seronet.info/article/hepatite-c-lagence-europeenne-du-medicament-recommande-lamm-de-sofosbuvir-sovaldi-64554
  58. How Much? A Battle Over The Cost Of The New Hepatitis C Drugs http://www.pharmalive.com/how-much-a-battle-over-the-cost-of-the-new-hepatitis-c-drugs
Читать статью  Лекарства от гепатита С

Об авторах / Для корреспонденции

Е.А. Ушкалова – Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Новые достижения в лечении хронического гепатита С

Татьяна Михайловна Игнатова

Телапревир и боцепревир – первые препараты с прямым противовирусным действием для лечения гепатита С

Современные достижения фармакологии приводят к быстрым и существенным изменениям в подходах к лечению самого распространенного вирусного заболевания печени — хронического гепатита С.

Еще 20 лет назад это заболевание считалось неизлечимым. В 90-ые годы применялись только препараты короткоживущего интерферона-альфа. Эффективность такого лечения была очень низка. На протяжении последнего десятилетия «золотым стандартом» в терапии хронического гепатита С являлась комбинированная противовирусная терапия пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином, эффективность которой в отношении элиминации вируса, то есть излечения гепатита С, достигает в целом 60-70%. При этом, среди больных, инфицированных 2 и 3 генотипами вируса, она составляет около 90%. В то же время, частота излечения у больных, инфицированных 1 генотипом вируса С, до последнего времени составляла всего 40-50%.

В настоящее время наступает новая эра в лечении хронического гепатита С — эра применения препаратов с прямым противовирусным действием. Механизм действия первых двух таких препаратов (телапревира и боцепревира) связан с блокированием специфических ферментов вируса, необходимых для его размножения. Эти два препарата зарегистрированы в России в 2013 году и доступны в настоящее время для применения. В зарубежной практике «тройная» терапия рассматривается в качестве нового стандарта в лечении хронического гепатита С, обусловленного 1 генотипом вируса.

Преимущество «тройной» терапии по сравнению с «двойной»!

Результаты клинических исследований и опыт применения новых препаратов в составе противовирусной терапии в реальной клинической практике показал значительное повышение эффективности лечения.

У больных хроническим гепатитом С (1 генотип!), впервые получающих лечение, частота излечения превышает 70%, то есть повышается на 30%. При этом в значительной части случаев «тройная» терапия позволяет сократить длительность лечения с 48 недель до 24-28 недель. Это возможно у больных без цирроза печени при быстром вирусологическом ответе, то есть исчезновении вирусной РНК в первые недели лечения.

Еще более высокие результаты (более 80%) получены среди больных, у которых ранее наблюдался рецидив инфекции после предшествующего лечения (курса стандартной комбинированной противовирусной терапии). У таких больных преимущества «тройной» терапии над повторной «двойной» (эффективность которой не превышает 20%) особенно очевидны.

Излечение больных «тройной терапией на стадии цирроза печени!

До настоящего времени эффективность «двойной» комбинированной терапии у больных на стадии компенсированного цирроза печени была очень низка (частота достижения стойкого вирусологического ответа, то есть излечения, — около 20%). Результаты применения «тройной» противовирусной терапии у больных циррозом печени при инфекции 1 генотипом вируса показали достижение стойкого вирусологического ответа более чем у 60 % больных при первичном лечении. Еще более высокие результаты «тройной» терапии (70-80%) получены при повторном лечении среди больных циррозом печени, у которых наблюдался рецидив инфекции после предшествующей стандартной «двойной» терапии.

Каким больным «тройная» терапия показана в первую очередь?

В первую очередь, «тройная» противовирусная терапия необходима больным хроническим гепатитом С (1 генотип!), у которых имеются показания к безотлагательному началу противовирусного лечения, а именно:

  • больным с выраженным фиброзом или компенсированным циррозом печени
  • больным, имевшим рецидив инфекции после курса стандартной противовирусной терапии (у таких больных, как было сказано выше, эффективность «тройной» терапии наиболее высока).

В то же время, у больных без выраженного фиброза и имеющих благоприятный генотип ИНТЕРЛЕЙКИНА 28В, может проводиться стандартная двойная терапия, эффективность которой достигает 80%. Для больных, инфицированных 2 или 3 генотипом вируса, по-прежнему, применяется стандартная двойная терапия.

Во всех случаях решение о проведении терапии с применением боцепревира или телапревира принимается индивидуально на основании тщательного обследования, обязательно включающего оценку степени фиброза, генотипа ИНТЕРЛЕЙКИНА 28В, взвешивания вероятности достижения стойкого вирусологического ответа и относительных противопоказаний и рисков, связанных с лечением.

Есть ли недостатки и ограничения при применении «тройной» противовирусной терапии?

Среди недостатков «тройной» терапии следует отметить ее высокую стоимость, некоторое повышение частоты возможных побочных эффектов терапии, в частности анемии, нарушений вкуса (боцепревир), кожных реакций (телапревир), возможность взаимодействия с некоторыми лекарственными препаратами, которые больной получает по поводу сопутствующих заболеваний.

Обязательно проконсультируйтесь в врачом! Проведение терапии невозможно, если имеются противопоказания к применению препаратов интерферона-альфа или рибавирина, а также в случаях высокого риска лекарственных взаимодействий при невозможности отмены или замены некоторых лекарственных препаратов.

Ведение больных при проведении «тройной» терапии

«Тройная» противовирусная терапия должна проводиться строго под контролем врача-гепатолога, имеющего опыт проведения современного лечения хронического гепатита С.

Эта терапия требует повышенного внимания к соблюдению схемы лечения и правил его отмены, а также высокой дисциплинированности больного в соблюдении приема препаратов (пропуски недопустимы!) и графика проведения лабораторных анализов. При проведении «тройной» терапии необходимо применение ультрачувствительного метода ПЦР для оценки динамики элиминации вируса.

Памятка

Пациентам с хроническим гепатитом С необходимо знать, что новые препараты:

1) эффективны только у больных, инфицированных 1 генотипом вируса

2) применяются только в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, то есть в виде так называемой «тройной» противовирусной терапии

3) препараты принимаются внутрь; схемы и длительность применения этих двух новых препаратов в составе тройной терапии различны: боцепревир назначается со второго месяца лечения, а длительность лечения тремя препаратами (от 24 до 44 недель) определяется в зависимости от результатов исследования РНК вируса С в процессе терапии; телапревир применяется в течение первых 12 недель лечения, после чего продолжается стандартная «двойная» терапия.

ВОЗМОЖНЫ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ СО СПЕЦИАЛИСТОМ

Источник https://pharmateca.ru/ru/archive/article/30102

Источник https://www.celt.ru/articles/art/art_294.phtml

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *