Новое в лечении фенилкетонурия

Новое в лечении фенилкетонурия

Детям с ФКУ можно только 6 граммов белка в день. Какие ограничения это накладывает на жизнь семьи?

Под запретом мясо, рыба, макароны, творог, хлеб и ещё 90% продуктов из рациона здорового человека — невеселая реальность пациента с фенилкетонурией. Нельзя почти всё. А то, что можно, приедается ещё в детстве. Строжайшую безбелковую диету нужно соблюдать пожизненно — это единственный способ справиться с редким наследственным заболеванием обмена веществ.

28 июня отмечается Всемирный день фенилкетонурии. Как диагностируют эту болезнь сегодня и как с ней живут? Чем можно заменить запрещённые яйца, муку и другие продукты? Как научиться готовить разнообразные и не вредные для ребёнка блюда? Подробнее об этом в материале «Помощь редким».

Диета навсегда

Фенилкетонурия (ФКУ) — редкое генетическое заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, преимущественно фенилаланина — незаменимой аминокислоты, которую человек получает преимущественно из мяса и молока. Из-за генетических мутаций в организме не вырабатывается фермент, расщепляющий фенилаланин, в результате чего это вещество накапливается в организме больного и приводит к поражению центральной нервной системы. Без лечения у пациентов снижается уровень IQ вплоть до развития олигофрении.

«Мутаций, приводящих к классической фенилкетонурии, очень много, они встречаются в разных генах, поэтому чаще всего родители могут быть здоровы, но при этом являются носителями заболевания и передают мутировавшие гены ребенку. Носителем мутаций является каждый пятидесятый, и вероятность встречи таких людей очень высока. Если встречаются два рецессивных гена, развивается фенилкетонурия», — комментирует заведующая медико-генетической консультацией ГБУЗ Республиканского медико-генетического центра г. Уфы Лия Нургалиева.

У детей с фенилкетонурией без терапии выявляется микроцефалия (аномально маленькая голова), позднее (после 1,5 лет) прорезывание зубов, гипоплазия эмали. Отмечается задержка речевого развития, а к 3-4 годам выявляется глубокая олигофрения и практически полное отсутствие речи. Эффективного медикаментозного лечения заболевания не существует. Единственный способ для пациента сохранить здоровье — соблюдение строгой диеты с практически полным отказом от белковых продуктов. Запрещены мясо, мучная и молочная продукция, крупы, яйца, бобовые. Без страха и вреда можно есть только фрукты и овощи, а чтобы компенсировать запрещённый белок — следует употреблять специальную аминокислотную смесь.

«При классической фенилкетонурии встречаются мутации, которые определяют полное отключение фермента, также есть легкие мутации, при которых фермент сохраняет частичную активность. Лекарственный препарат сапроптерин позволяет ускорить обмен веществ по другому пути или активизировать тот остаточный фермент, который есть. К сожалению, лекарство подходит не всем детям с классической фенилкетонурией, и его применение полностью не отменяет диетотерапию», — говорит Лия Нургалиева.

Как долго пациенту с фенилкетонурией нужно соблюдать строгую диету? Когда создавались стандарты лечения заболевания, считалось, что мозг созревает до семи лет, и пациенты с фенилкетонурией должны придерживаться диетического питания до этого возраста. Однако родители и врачи стали замечать, что и у детей старше 7 лет, не соблюдающих диету, начали возникать трудности в обучении, появлялись головные боли, раздражительность, нарушение сна, памяти, поведения. Соблюдение диеты рекомендовали до 18 лет, а в последние годы в медицинском сообществе всё чаще стали говорить о необходимости пожизненной диеты.

Девушкам с фенилкетонурией обязательно нужно возвращаться к диете во время беременности, потому что существует такое понятие как материнская фенилкетонурия. Плод может быть здоровым и развиваться без генетических нарушений, но во время внутриутробного развития у ребёнка повышается уровень фенилаланина за счёт высокого фенилаланина матери. Это может вызвать пороки развития сердца, микроцефалию и другие осложнения. «Нередко девочки после 18 лет диету уже не соблюдают, но мы предупреждаем, что за 3-4 месяца до беременности к ней нужно вернуться и каждые две недели контролировать уровень фенилаланина. Он не должен быть выше 4 мг/дл, потому что если у мамы 4 мг/дл, то у ребенка в крови уже 8 мг/дл, то есть в два раза выше», — отмечает Лия Нургалиева.

Ранняя диагностика ФКУ — залог сохранения здоровья

В настоящее время диагностика фенилкетонурии входит в программу неонатального скрининга, который охватывает всех новорождённых. Скрининг-тест проводится на 3-5-й день жизни доношенного и 7-й день жизни недоношенного ребенка путем забора образца крови на специальный бумажный бланк, после чего их анализируют медицинские генетики региона. Частота встречаемости заболевания в разных частях страны может отличаться. Например, в Башкирии, по данным Республиканского медико-генетического центра г. Уфы, ежегодно регистрируется 4-5 новых больных с ФКУ, по одному на каждые 40 000 родов.

«Я считаю, что неонатальный скрининг — одно из генеральных изобретений человечества, позволяющее диагностировать фенилкетонурию ещё до появления симптомов. Уровень фенилаланина у здорового ребенка 2 мг/дл, а у больного фенилкетонурией на первом тесте он может быть 13 мг/дл. При повторном тесте он обычно бывает уже 20 и выше. Ложноположительного или отрицательного результата тут быть не может», — отметила Лия Нургалиева.

Кухня бывает ФКУсной

Дочь Альмиры Мурдашевой, учредителя РОО «Фенилкетонурия Башкортостан», Алана родилась в 2014 году под самый Новый год. Несмотря на праздничные дни, у новорожденной взяли «пяточный» тест. На следующем обходе медсестра сообщила маме девочки: «У вас приглашение на повторный анализ». После январских праздников тест сдали повторно, и у девочки подтвердился диагноз «фенилкетонурия».

«Сказать, что я тяжело приняла этот диагноз — вообще ничего не сказать, мне даже пришлось обратиться к помощи психологов. Я до сих пор очень глубоко переживаю по этому поводу, — вспоминает Альмира.— Но сейчас я очень благодарна, что, несмотря на праздники, врачи смогли быстро диагностировать болезнь. В нашем сообществе больных фенилкетонурии есть дети, у которых был пропущен этот анализ, и теперь они глубокие инвалиды, так как не держали диету».

Генетический анализ показал, что у Аланы две сложные мутации, и существующий лекарственный препарат для лечения фенилкетонурии ей не подходит. В день можно съесть 6 граммов белка. Если два раза в неделю поесть жареной картошки, ближайший анализ покажет повышение фенилаланина, и в следующем месяце придется держать более строгую диету. Чтобы контролировать каждый грамм белка, Альмира ведёт дневник питания дочери, готовит из дорогих низкобелковых продуктов (для примера, пачка таких макарон стоит около 600 рублей).

Со временем Альмира нашла через Интернет других родителей детей с фенилкетонурией, многие из них стали вдохновляющим примером. Всех мам в этом сообществе объединяла не только тревога за здоровье детей, но и большая общая проблема: как разнообразить меню больных ребят? Так родился информационно-образовательный проект «Готовим ФКУсно» — серия кулинарных мастер-классов и сборник уникальных рецептов, адаптированных специально для пациентов с фенилкетонурией.

«В Башкирии примерно 180 пациентов с фенилкетонурией, из них около 100 детей. Так как диетотерапия — единственное лечение при нашем заболевании, мы решили создать такой проект, который бы помог родителям научиться вкусно готовить из низкобелковых продуктов. Сначала мы провели несколько кулинарных мастер-классов, а потом подготовили два информационных проекта. Первый „Готовим ФКУсно“ получил поддержку из Фонда президентских грантов, а второй — „ФКУсно по-нашему“, посвященный национальной башкирской кухне — главы Республики Башкортостан. В первом проекте также принимала участие врач-генетик Лия Нургалиева. Она объяснила, как рассчитывать и составлять лечебную диету, работать с формулами и таблицами», — рассказывает председатель РОО «Фенилкетонурия Башкортостан» и мама троих детей с фенилкетонурией Матлюба Хакимова.

Готовить из низкобелковой муки, заменителя яиц и других специальных продуктов крайне непросто. В этом смысле технологические карты проработанных рецептов с точной разграммовкой ингредиентов, созданные башкирской организацией, — настоящая палочка-выручалочка для родителей. Рецептов в сборниках множество. В первом — это классические супы, горячие блюда, выпечка и десерты. Во втором — блюда башкирской, русской, татарской, украинской, мордовской, марийской, чувашской и удмуртской кухни. Электронные брошюры доступны для скачивания на сайте «Фенилкетонурия Башкортостан», а в социальных сетях сообщества можно посмотреть видеоролики для каждого рецепта. Отработать и закрепить кулинарные навыки также можно на очных мастер-класса, которые проводятся в Уфе и других российских городах.

Альмира Мурдашева с дочерью на мастер-классе по приготовлению блюд с низким содержанием белка «ФКУсно по-нашему»

Перспективы генной терапии фенилкетонурии

Для лечения фенилкетонурии ученые постоянно разрабатывают новые методы. Однако они всё ещё проходят испытания на животных и не получили одобрения для клинических исследований на людях. Один из таких методов — лечение с помощью длинной некодирующей РНК (днкРНК) — был описан в журнале Science. Группа исследователей из Германии, США, Тайваня, Франции и Швейцарии обнаружила в печени мышей длинную некодирующую РНК, которая увеличивает активность фенилаланингидроксилазы. У мышей, у которых эта днкРНК не работала, наблюдались симптомы, сходные с фенилкетонурией. Затем ученые нашли аналог этой днкРНК и у человека. Сконструировав новую РНК, они испытали её на мышах с мутацией гена фенилаланингидроксилазы. В результате у животных снизился уровень фенилаланина и больше не повышался, даже после приема фенилаланина с пищей. Теперь перед учеными стоит задача оптимизировать метод лечения с помощью модифицированной днкРНК, чтобы в дальнейшем применять его для лечения фенилкетонурии у людей.

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (ФКУ) – это врожденная аутосомно-рецессивное заболевание из группы ферментопатий (заболеваний, при которых нарушается работа ферментов), связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Фенилаланин является незаменимой аминокислотой, поступающей в организм человека с белковой пищей. В организме человека фенилаланин используется для синтеза белков, а неиспользованный запас превращается в аминокислоту тирозин. При фенилкетонурии обмен аминокислоты нарушается, и ее уровень начинает повышаться.

Заболевание встречается у 1 ребенка на 10 000 новорожденных с одинаковой частотой среди мальчиков и девочек.

Первые дни после родов и роддома: что чувствует женщина?

Что поможет чувствовать себя лучше: подсказки и советы молодым мамам.

Симптомы

Клиническая картина фенилкетонурии развивается в первом полугодии жизни и с ростом малыша прогрессирует. На первых месяцах жизни ребенок становится вялым, либо появляются раздражительность, плаксивость, беспокойство, отсутствие интереса к окружающему миру, игрушкам. Он отстает в психическом, умственном развитии, замедляется рост черепа. Для таких детей характерен специфический затхлый «мышиный» запах тела.

Основные предъявляемые жалобы (со слов родителей): при отсутствии лечения на первом году жизни, обычно в возрасте 2−6 месяцев, родителей беспокоят срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония – слабость мышц), признаки атопического дерматита, задержка психомоторного развития, иногда судороги.

Ребенок поздно учится сидеть, ползать, ходить, зубы прорезываются позже, чем у сверстников. Формируется специфическая поза и осанка при сидении. Нередко могут присоединиться симптомы поражения центральной нервной системы: навязчивые состояния, судороги, тремор (дрожание конечностей) с дальнейшим формированием эпилепсии. Как правило, дети голубоглазые, светловолосые, кожа светлая (содержит мало пигмента меланина), сухая с шелушением. У темнокожих и темноволосых детей, заболевание встречается очень редко.

Формы

Классификация классической фенилкетонурии по форме заболевания исходя из содержания фенилаланин в крови: легкая гиперфенилаланинемия (не ФКУ) — содержание фенилаланина 120−600 мкмоль/л; умеренная (мягкая, средняя) ФКУ — содержание фенилаланина 600−1200 мкмоль/л; классическая (тяжелая) ФКУ, когда уровень фенилаланин превышает 1200 мкмоль/л.

Причины

Основной причиной развития данной патологии является отсутствие или очень низкая выработка печеночного фермента фенилаланингидроксилазы, который превращает фермент фенилаланин в тирозин. В результате отсутствия данного фермента в организме начинает накапливаться фенилаланин и его производные, которые оказывают токсическое воздействие на организм ребенка, в частности, на центральную нервную систему.

Методы диагностики

Диагностика фенилкетонурии осуществляется врачом-педиатром на основании сбора жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра, лабораторных (включая генетические) и дополнительных инструментальных методов обследования. Диагностика направлена на определение клинической формы заболевания, его причины, тяжести состояния и возникающих осложнений.

Все новорожденные дети уже в роддоме на 3-4 сутки (недоношенным на 7-е сутки) по программе неонатального скрининга обследуются на фенилкетонурию. Содержание фенилаланина выше 2,0 мг/дл классифицируется как гиперфенилаланинемия, которая требует проведения уточняющей диагностики. Определяют концентрацию фенилаланина в сухих пятнах крови новорожденных методом флуориметрии (метод определения концентрации вещества по интенсивности флуоресценции, возникающей при облучении вещества монохроматическим излучением) и методом тандемной масс-спектрометрии (метод исследования вещества, основанный на определении отношения массы к заряду ионов,).

В настоящее время известно более 900 мутаций в гене РАН, которые могут привести к развитию фенилкетонурии: поэтому показано генетическое исследование. В биохимическом анализе крови и мочи может определяться снижение содержания гомованилиновой кислоты и 5-оксииндолуксусной кислоты, содержание кетоновых тел повышено.

Для выявления изменений в различных органах и наличии осложнений назначают проведение инструментальных методов исследования – электроэнцефалография, МРТ – магнитно-резонансная томография с целью выявления очагов поражения коры мозга и других изменений у пациентов старше 12 лет; УЗИ брюшной полости и почек для диагностики дискинезии (нарушения моторики) желчных путей, диффузных изменений печени и поджелудочной железы, мочекаменной болезни; фиброгастродуоденоскопия (проводится по показаниям) – для диагностики поражения слизистой оболочки желудка.

Дифференциальная диагностика фенилкетонурии проводится с транзиторной гиперфенилаланинемией недоношенных, тирозинемией (нарушения метаболизма с повреждением печени, почек, периферических нервов), галактоземией (наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена веществ на пути преобразования галактозы в глюкозу), другими заболеваниями, связанными с нарушением функции печени.

Основные используемые лабораторные исследования:

• Определение концентраций фенилаланина в сухих пятнах крови методом флуориметрии (в первые дни жизни).
• Фенилаланин в крови (тандемная масс-спектрометрия) – увеличение;
• Проба Фелинга (определение фенилпировиноградной кислоты в моче) – положительна.
• Генетическое исследование мутации гена PAH: мутация R408W, мутации IVS12nt1, R261Q, R252W, R158Q, P281L, IVS10nt546, I65T (предрасположенность к развитию фенилкетонурии).

Дополнительные используемые лабораторные исследования:

• Птерины в моче: снижение образования белка биоптерина (кофермент, участвующий в ряде важных биохимических реакций) при мутации гена PTS; при мутации в гене DHPR – образование биоптерина повышено.
• Кетоновые кислоты в моче повышены.
• Гомованилиновая кислота, 5-оксииндолуксусной кислота (в крови) повышены.
• Генетическое исследование на гиперфенилаланемию – гены: PAH, GCH1, DHPR, PCBD1, PTS, QDPR.

Основные используемые инструментальные исследования:

• Электроэнцефалография;
• МРТ головного мозга (очаги повреждения коры головного мозга);
• УЗИ органов брюшной полости;
• Эзофагогастроскопия (диагностика поражения слизистой желудка).

Лечение

Лечение фенилкетонурии заключается в — снижении фенилаланина в крови, повышении толерантности (переносимость) фенилаланина, получаемого с натуральной пищей. И таким образом избежать тяжелой неврологической симптоматики и улучшить качество жизни.

Диетотерапия с исключением продуктов содержащих фенилаланин (рыбные, молочные, мясные продукты). Категорически запрещается использование газированных напитков, содержащих фенилаланин. Для вскармливания грудных детей разработаны специальные смеси с низким содержанием фенилаланина. Своевременное выявление патологии и соблюдение диеты позволяет избежать развитие необратимых процессов со стороны центральной нервной системы.

Все дети с фенилкетонурией подлежат наблюдению участковым педиатром и психоневрологом с проведением контроля уровня в крови фенилаланина.

Осложнения

Возможны развитие микроцефалия (маленький размер черепа), задержка умственного развития или умственная отсталость, олигофрения.

Профилактика

Профилактика фенилкетонурии включает несколько мер:

• Медико-генетическое консультирование пар с рекомендацией обследования на гетерозиготное носительство частых мутаций в гене РАН;
• Неонатальный скрининг: лабораторное обследование для своевременного выявления и начала лечения больных детей с целью предотвращения их инвалидизации;
• Пренатальная диагностика фенилкетонурии в семье, где уже есть ребенок с фенилкетонурией (выявления фенилкетонурии на стадии внутриутробного развития путем определения активности фенилаланингидроксилазы в культуре амниоцитов (клеток плодного пузыря);
• Профилактика рождения детей с синдромом «материнской фенилкетонурии» от женщин, больных ФКУ, путем организации психологической помощи девочкам-подросткам по вопросам необходимости соблюдения строгой гипофенилаланиновой диеты в пубертатный период, а также консультативной помощи по вопросам планирования семьи и беременности.

Какие вопросы следует задать врачу

Влияет ли фенилкетонурия на развитие детей?

Как можно выявить фенилкетонурию?

Существует ли лечение фенилкетонурии?

Советы пациенту

Поскольку фенилаланин составляет 4-6% всех пищевых белков, продукты с высоким содержанием белка, такие как мясо, рыба, яйца, сыр, орехи, соя, как правило, не разрешается употреблять пациентам с высокой степенью тяжести фенилкетонурии. Потребность в белках и азоте обеспечивается при помощи белковых заменителей, в которых не содержится фенилаланин. Необходимо обеспечение организма всеми витаминами, минералами, незаменимыми жирными кислотами и ненасыщенными жирными кислотами с длинной цепью для поддержания потребности в питательных веществах.

Источник https://rare-aid.com/news/fenilketonuriya-opasnaya-bolezn-kotoruyu-mozhno-pobedit-strogoy-dietoy-i-sdelat-eto-fkusno/

Источник https://medaboutme.ru/zdorove/spravochnik/bolezni/fenilketonuriya/